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1、第九章外源化学物的致癌作用 一 人类化学致癌物质 化学致癌物为凡能引起动物和人类肿瘤 增加其发病率或死亡率的化合物 比如黄曲霉毒素 3 4 苯并 a 芘及苯等 化学致癌作用是化学致癌物在人体内引起肿瘤的过程 到20世纪90年代中期为止 国际癌症研究中心 IARC 2002年共评述了878种化学物质 根据证据的强度将已评述的化学物质分为四组 第一节化学致癌物质 一 人类化学致癌物质 组 对人类是致癌物 对人类致癌性证据充分者属于本组 组 对人类是很可能或可能致癌物 又分为两组 即组2A和组2B 组 A 对人类很可能 probably 是致癌物 指对人类致癌性证据有限 对实验动物致癌性证据充分 组
2、 B 对人类是可能 possible 致癌物 指对人类致癌性证据有限 对实验动物致癌性证据并不充分 或指对人类致癌性证据不足 对实验动物致癌性证据充分 一 人类化学致癌物质 组 现有的证据不能对人类致癌性进行分类 组 对人类可能是非致癌物 一 人类化学致癌物质 根据化学致癌物对细胞成分作用及引起癌症发生的机制不同可分为遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物 1 遗传毒性致癌物化学致癌物或其代谢物与DNA共价结合 引起基因突变或染色体结构和数量的改变导致癌变 称为遗传毒性致癌物 直接致癌物 各种烷化剂 多为亲电子反应物 等 间接致癌物 多环芳烃 芳香胺类化合物等 无机致癌物 金属镍 铬等 2 非遗传毒
3、性致癌物 一 人类化学致癌物质 2 非遗传毒性致癌物化学致癌物或其代谢物不直接作用遗传物质 而作用于遗传物质以外的生物大分子 称为非遗传毒性致癌物 促长剂 佛波脂 苯巴比妥等 内分泌调控剂 乙烯雌酚 雌二醇 硫脲等 免疫抑制剂 嘌呤同型物等 细胞毒剂 次氮基三乙酸 氯仿等 过氧化物酶体增殖剂 祛脂乙酯 邻苯二甲酸乙基己酯等 固体物质 塑料 石棉等 二 化学致癌物的代谢活化与灭活 致癌物通过不同途径进入人体后 有些可直接与靶分子起作用 有些需经过 相代谢 所产生的代谢产物才有致癌活性 代谢活化 各种有活性的致癌物再经历不同的代谢过程称为致癌性减弱 极性增高的产物排出体外 代谢灭活 不同致癌物的代
4、谢活化与代谢灭活的过程不一 氮都受一系列 相酶所催化 代谢酶活性强弱直接左右代谢过程的强弱程度 最终影响到达靶子的有效剂量 此剂量被称为生物有效剂量 三 化学致癌物作用的靶子 1 DNA靶子各种与肿瘤发生发展的基因都排列在DNA链上致癌物都可与DNA作用 产生碱基损伤 链断裂 链交联等不同形式的损伤 一般认为致癌物诱导生成DNA加合物的数量与致癌性有密切关系 DNA上的前癌基因很可能是化学致癌物的靶子 抑癌基因同样可能是致癌物的主要靶子 三 化学致癌物作用的靶子 非DNA靶子主要有两类 一是作用于纺锤丝系统 另一个是作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系统 一 化学致癌作用 一个多因素 多
5、基因参与的多阶段过程 近年来对于多基因 多因素参与人类致癌过程问题 大致有以下几个方面认识 1 致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 2 不同器官来源 不同组织类型 临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 3 多种环境致癌物 致癌因子或条件可协同作用 4 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响 第二节化学致癌过程 二 细胞增殖与致癌作用 细胞增殖 CP 可通过多种途径影响致癌过程 从启动 促癌 发展以及转移各个过程 往往都有CP参与 肿瘤也可看作是一种机会性疾病 受损细胞的数目越多 得到下次遗传性损害的机会亦越大 发展成可见肿瘤的机会亦越大 促癌阶段中CP的作用更为明显 近
6、年对于CP与致癌作用关系的研究已经逐步深入到化学致癌如何影响细胞周期控制方面 三 细胞程序性死亡与致癌过程 细胞死亡调控的失调也是导致肿瘤形成的一个重要条件 有学者提出 细胞恶性转化是由于细胞增殖与细胞死亡调控功能失调所致 细胞程序性死亡 PCD 的触发是一个系列基因表达的结果 它广泛存在于正常组织的不同形态发生 生长与发育阶段 PCD所诱发的细胞与坏死性细胞死亡在形态上 生长改变上都有明显差别 是一种特殊的主动形式 因此称为凋亡 机体对于致癌物所引起的DNA损伤除了动员修复机制进行修复以外 亦会启动自身清除机制 启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应 以便能逃脱这种清除 四 D
7、NA修复与致癌过程 机体对DNA的修复包括正确修复和易错修复 通过错误修复细胞尽管仍然能够生存并保持了部分功能 但代价是出现突变 受到致癌物的作用后是否会出现癌基因活化 抑癌基因失活等一系列致癌过程 在一定程度上易受制于DNA修复 五 某些非遗传机制与致癌过程 传统上将致癌过程中致癌因素对于DNA所引起的一系列启动作用列为遗传机制 而对于DNA以外靶子所起的作用称为非遗传或非遗传毒性机制 这类机制目前研究得比较充分的主要有 细胞间隙连接通讯 信号传导系统 其中特别是蛋白激酶C作用 激素作用等方面的因素 它们在不同方面不同程度上参与了多阶段的致癌过程 一 短期试验 早期 Ames等认为诱变性与致
8、癌性关系密切 单纯利用短期的诱变试验就可以预测致癌性 但经过大量试验表明 Ames试验对于诱变作用的致癌性可检出大部分 但对于无诱变性的致癌物则不能准确判定 第三节化学毒物致癌性的判别 二 动物诱癌试验 一般认为动物动物诱癌试验结果对于判别化学物致癌性具有很高价值 短期试验固然不能取而代之 即使是人类流行病资料 虽然在一定条件下 单独就可以证实是否属人类致癌物 但动物诱癌模型对于查明起致癌原理 研究有关作用因素具有不可替代的作用 短期试验固然不能取代动物诱癌试验 但短期试验对于帮助选择适当的动物和受试物具有重要的价值 三 人群流行病学观察 要判别人类致癌物 流行病学资料是具有决定意义的 甚至只
9、根据完整的人类流行病学资料 即可判别某种物质是否为人类致癌物 过去流行病调查都以肿瘤发病数或死亡作为观察单位 但这是最后期的结果 不能用于早期发现 早期阻断 近年在流行病学研究中引进了生物标记 其中包括一些早期 中期生物标记 特别是分子水平标记的方法 使分子流行病学在一定条件下应用于判别某些化合物对于人类的致癌性 致癌危险性评价以及肿瘤化学预防的干预试验等方面 三 人群流行病学观察 目前已在使用的化学致癌生物标记有以下几类 1 接触标记可检查在细胞 组织或体液中某些致癌物的含量 用以衡量接触的水平 另一方面可以检查生物有效剂量 即检查致癌物到达细胞的剂量或反映与细胞大分子相互作用的程度 2 生
10、物标记效应反映致癌物对于靶子或相类似部位所造成的损害 这些损害可能跟肿瘤有关 三 人群流行病学观察 3 敏感性标记这是一类衡量致癌物反应性个体差异的标记 可用于检出肿瘤高危个体 以上三类生物标记在化学致癌研究中常用于三个方面 一是病因学研究 用以确立某种因素与某种肿瘤之间的因果关系 二是用于危险度评价 三是用于干预试验中临床流行病学观察 致癌性判别需要各方面的综合分析 第十章化学毒物的免疫毒性 概述 1 不同化学毒物可通过干扰神经内分泌网络等 使机体免疫功能低下即免疫抑制 导致个体易受感染因素或肿瘤等攻击 也可影响免疫细胞的抗原识别能力或敏感性 引起病理性免疫应答 表现为过敏反应或自身免疫性疾
11、病 化学物对免疫系统的作用具有双相性 同一化学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏 免疫毒理学的主要任务就是研究化学毒物与免疫系统的相互作用 借助于啮齿动物试验 监测和评估化学毒物引起的免疫系统的不良反应 进而确定其对人类健康的影响及其防治措施 第一节机体免疫系统及免疫功能 免疫系统由中枢淋巴器官 外周淋巴器官 免疫细胞和免疫分子组成 免疫系统有着一系列的内部调节机制 但不是完全独立运行 而是与其它系统互相协调 尤其是受神经体液调节 又可进行反馈影响 共同维持机体的生理平衡 一 免疫应答的类型及作用 1 抗原性物质进入机体后激发免疫细胞活化 纷华和效应的过程称为免疫应答 是机体对外
12、来物质侵入机体的自身防御反应 体内有两种免疫应答类型 固有性免疫应答 遇到病原体后首先迅速起防御作用的执行者 皮肤 黏膜的物理阻挡 局部细胞分泌的抑菌 杀菌的化学作用 吞噬细胞的吞噬病原体作用 自然杀伤细胞对病毒感染靶细胞 肿瘤细胞的吞噬病原体作用 血液和体液中讯在的抗菌分子的细胞溶解作用 一 免疫应答的类型及作用 2 适应性免疫应答执行者 T及B淋巴细胞 T及B细胞识别病原体成分后被活化 活化后并不立即表现防御功能 二是经免疫应答过程 4 5d后 才生成效应细胞 对已被识别的病原体施加杀伤清除作用 主导作用又可根据起效应机制分为以B细胞介导的体液免疫和以T细胞介导的细胞免疫两类 二 免疫细胞
13、 1 1 B淋巴细胞 骨髓依赖的淋巴细胞 细胞膜表面带有自己合成的免疫球蛋白2 T淋巴细胞 胸腺依赖的淋巴细胞 来源于骨髓淋巴干细胞 细胞膜表面具有多种膜抗原成分和多种表面受体 可分为细胞毒性T细胞 辅助性T细胞 和抑制性T细胞 二 免疫细胞 2 3 单核吞噬细胞 起源于骨髓干细胞 表面标记有补体受体和Fc受体等 吞噬作用 抗原呈递作用及分泌生物活性物质参与免疫应答4 自然杀伤细胞 具有自然杀伤能力的淋巴细胞 不需抗原刺激不需抗体参与即可杀伤肿瘤细胞 病毒感染细胞及移植的组织细胞不杀伤正常细胞 来源于骨髓干细胞 CD16 NKH 1和CD2抗原是人NK细胞特征性抗原 三 免疫组织与器官 1 一
14、 淋巴器官1 骨髓2 胸腺3 淋巴结4 脾脏5 黏膜淋巴样组织 三 免疫组织与器官 2 二 淋巴细胞的循环各种免疫器官中的淋巴细胞并不是定居不动的群体 而是通过血液和淋巴液的循环进行有规律的迁移 即淋巴细胞再循环 淋巴细胞经淋巴循环及血液循环 运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中 淋巴循环汇集于胸导管 再入上腔静脉 进入血液循环 意义 1 增加与抗原 侵入物接触的机会 被活化的淋巴细胞变为效应细胞参与免疫应答 2 能使B T细胞和记忆细胞很快地分布到全身的组织器官 第二节化学毒物对机体免疫功能影响及其作用机制 一 免疫抑制二 超敏反应三 自身免疫应答四 化学致癌物诱发的肿瘤免疫 传出细胞
15、增殖与细胞分化 图10 4免疫系统主要组分与潜在毒作用部位的相互关系 图10 4免疫系统主要组分与潜在毒作用部位的相互关系 接触化学物质 免疫原 化学物质 化学物质激活或损伤特异细胞 效应器应答 反馈环 化学物质改变免疫应答 与免疫原起中和反应或免疫原失活 淋巴组织T细胞B细胞自然杀伤细胞巨噬细胞 抗原呈递细胞基质 抗体T细胞 效应物 细胞毒素和细胞因子 淋巴因子产物补体杀伤细胞巨噬细胞 反应 传入抗原处理与抗原呈递 一 免疫抑制 1 一 具有免疫抑制的外源化学物 1 多卤代芳烃类 多氯联苯 PCB 多溴联苯 PBB 六氯苯 HCB 四氯二苯呋喃 TCDF 四氯二苯对二恶英 TCDD 等 2
16、多环芳烃类 苯并 蒽 BA 7 12 二甲基苯并 蒽 DMBA 三甲基胆蒽 3 MCA 苯并 芘 B P 等 3 农药类 DDT 敌百虫 甲基对硫磷等 一 免疫抑制 2 4 金属 铅 镉 砷 汞 铬 镍 锌 铜 甲基汞 有机锡等 5 大气污染物 二氧化氮 二氧化硫 臭氧 一氧化碳等 6 工业污染物 氯乙烯 苯 苯乙烯 联苯胺 三硝基甲苯 石棉等 7 治疗用药物 环磷酰胺 氨甲蝶呤 6 巯基嘌呤 5 氟尿嘧啶 环孢菌素A 雌二醇 白消安等 一 免疫抑制 3 二 外源化学物对免疫功能的抑制作用1 核因子与免疫抑制 1 核转录印在KappaB与免疫抑制 2 T细胞活化核因子与免疫抑制2 第二信使与免疫抑制 1 酪氨酸蛋白激酶与淋巴细胞氧化应激 2 G蛋白 腺苷酸环化酶与免疫抑制 3 Ca2 与免疫抑制 二 超敏反应 1 超敏反应又称变态反应 是指机体对某些抗原初次应答后 再次接受相同抗原刺激时 发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答 一 外源性化学物引起的超敏反应 1 接触性皮炎 2 过敏性肺病 二 超敏反应 2 二 外源性化学物引起超敏反应的机制1 型超敏反应 发生
