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1、第二章质量标准制定的规范化过程 一 确定制定质量标准的类别二 制定质量标准的前提三 制定质量标准的规范化过程四 质量标准设计原则五 质量标准研究程序 一 确定制定质量标准的类别 阶段性 质量标准的分类新药质量标准临床前研究用质量标准临床研究用质量标准暂行或试行的药品质量标准正式的药品质量标准再修订 工艺国家药品标准 中华人民共和国药典 局颁药品标准企业标准 质量标准的分类A正式法定标准 1 国家药品标准 中华人民共和国药典 ChinesePharmacopoeia CP 中华人民共和国卫生部药品标准 部颁标准 国家药品监督管理局标准 局颁标准 要求 具有国内的先进水平 真正具有可控性 地方标准
2、 省市自治区药品标准 2 临床研究用质量标准 新药 控制临床用药质量 均衡性 安全 修定 3 新药试行标准 批准为试生产的新药 其标准试行期为3年 其他新药的标准试行期为2年 试行期过后 就能转为部颁标准 B企业标准 二 制定质量标准的前提 药物组成固定 临床经验方 经典名方 医院制剂 科研方 仿制药 药味及分量原料稳定 原料 辅料标准制备工艺稳定 新药 剂型 中试 三 制定质量标准的规范化过程 确定质量研究的内容进行方法学研究确定质量标准的项目及限度制订及修订质量标准 相互支持 相互印证 四 质量标准设计原则 一 同步进行原则 二 样品要有代表性 三 对照试验原则 四 重复性原则 四 质量标
3、准设计原则 一 同步进行原则1 制剂用原料研究与质量控制同步 药材 提取物 有效部位 组分 或有效成分 辅料黄精 显微 TLC川芎 川芎嗪2 制备工艺研究与质量控制同步去粗取精 提取纯化检查 鉴别 含量测定 卫生学 四 质量标准设计原则 二 样品要有代表性1 原料要有代表性药材原料 制剂用中试样品2 质量标准所制定的指标应有代表性3 质量标准具有可控性4 质量标准所采用的对照物要有可靠性对照品和对照药材 四 质量标准设计原则 三 对照试验原则1 设立对照鉴别 含量测定空白 阴性 阳性对照2 对照的等量性取样量 制备相等条件 量化对照 四 质量标准设计原则 四 重复性原则1 研究过程中质量控制内
4、容需要有良好的重复性 人 仪器2 生产过程中质量控制内容需要有良好的重复性 各个批次3 流通过程中质量控制内容需要有良好的重复性 不同气候条件 地理位置 贮藏情况 五 质量标准研究程序 一 制定质量标准的方案 新药审批方法 方案的设计项目8 14 中国药典 标准的内容 二 查阅资料 技术要求 药典 论文项目 成分方法 五 质量标准研究程序 三 实验研究 积累原始数据 四 起草说明和制定标准草案 方法 准确 灵敏 简便 快速限度 药效 临床 制备样品 阴性取样 应至少够三次检测的用量 保留一半固体样品的取样方法抽取样品法圆锥四分法液体样品的取样方法 吸管分层供试品的制备 原则 最大限度 有效成分
5、 干扰物提取方法溶剂提取法 萃取 冷浸 连续回流提取 超声波提取法 水蒸气蒸馏法超临界流体萃取法升华法净化方法液液萃取法 色谱法 沉淀法 盐析法 实验研究 鉴别 定性 药味的选定 君 臣 贵重 毒剧类别 性状鉴别 色 形 气 味 其他 显微鉴别理化鉴别 空白 阴性 阳性对照色谱鉴别专属性 实验研究 检查制剂通则检查一般杂质检查 水分 灰分 重金属 砷盐 残余农药 残余溶剂特殊杂质检查微生物限度检查 实验研究 杂质 指能危害人体健康或影响药物质量的物质 杂质来源中药材原料中带入生产制备过程中引入贮存过程中引起的中药制剂自身理化性质的改变杂质的分类一般杂质 如酸 碱 水分 氯化物 硫酸盐 铁盐 重
6、金属 砷盐 特殊杂质 大黄流浸膏中土大黄苷的检查 砷盐低于2ppm不列入正文检查项 杂质的限量检查 杂质限量 指药物中所含杂质的最大允许量 通常用 或ppm来表示 杂质限量检查及计算方法取一定量与被检杂质相同的纯物质或其它对照品配制成标准溶液 与一定量供试药物的溶液 在相同处理条件下 比较反应结果 从而确定杂质限量是否超过规定 不用标准溶液 直接在供试品溶液中加入试剂进行检查 肉桂油中重金属检查 取肉桂油10ml 加水10ml与盐酸1滴 振摇后 通硫化氢气使饱和 水层与油层均不得变色 灰分测定总灰分酸不溶性灰分 10 HCL 特殊杂质 大黄流浸膏中土大黄苷的检查取本品适量 加甲醇2ml 温浸1
7、0分钟 放冷 取上清液10 l 点于滤纸上 以45 乙醇展开 取出 晾干 放置10分钟 置紫外灯 365nm 下检视 不得显持久的亮紫色荧光 农药残留量的检查 常用农药有机氯类 艾氏剂 六六六 氯丹 DDT 狄氏剂等有机磷类 三硫磷 氯硫磷 蝇毒磷 内吸磷 敌敌畏 乐果等苯氧羧酸类除草剂 2 4 D 2 4 5 T氨基甲酸酯类 西维因 甲萘威 二硫代氨基甲酸酯类 福美铁 代森锰 代森钠 福美双等无机农药 磷化铝 砷酸钙 砷酸铅植物性农药 烟叶和尼古丁 除虫菊花提取物和除虫菊酯 合成除虫菊酯 毒鱼藤根和鱼藤根其他 溴螨酯 氯化苦 二溴乙烷 环氧乙烷 溴甲烷 有毒物质的检查1 寄生性植物 桑 槲
8、寄生2 甲醇的检查3 卫生学检查4 注射剂 滴眼剂要求比较严格 更应该加强对有毒物质的检查 5 有机溶剂残留量检查 含量测定药味的选定测定成分的选定测定方法及条件的选定方法学考察 线性范围 稳定性实验 精密度实验 重复性实验 空白实验 加样回收率实验 原始记录起草说明和制定标准草案 质量标准研究的资料药品原料 药材 的质量标准药品成品的质量标准草案质量标准起草说明 一柱天胶囊质量标准草案一 药品原料 药材 的质量标准1 蚕蛾本品为蚕蛾 2 淫羊藿本品为 本品泡制品按干燥品计算 含淫羊藿苷 C33H40O15 不得少于1 0 其余应符合 中国药典 2000年版一部267页淫羊藿项下有关规定 3
9、巴戟天本品为茜草科植物巴戟天MorindaofficinalisHow的干燥根 全年均可采挖 洗净 除去须根 晒至六七成干 轻轻捶扁 晒干 主要产地 广东 广西 福建等省区 本品应符合 中国药典 2000年版一部61页巴戟天项下有关规定 17 鹿鞭本品为鹿科动物梅花鹿CervusnipponTemminck或马鹿CervuselaphusLinnaeus的干燥阴茎和睾丸 本品应符合部颁标准第一册87页鹿鞭项下的有关规定 一柱天胶囊质量标准草案二 药品成品的质量标准草案一柱天胶囊YizhutianJiaonang 处方 蚕蛾 制 96g淫羊藿 羊油炙 96g 制法 性状 本品为胶囊剂 内容物为灰
10、棕色至黄棕色粉末 气微腥 味微甜苦 鉴别 1 显微鉴别 2 淫羊藿 3 人参 4 肉桂 薄层鉴别 5 当归 一柱天胶囊质量标准草案二 药品成品的质量标准草案 检查 应符合胶囊剂项下有关的各项规定 中国药典 2000年版一部附录IL 须列出具体数据的 或通则规定以外的检查项目 其描述次序为 相对密度 pH值 乙醇量 总固体 干燥失重 水中不溶物 酸不溶物 重金属 砷盐等 一柱天胶囊质量标准草案二 药品成品的质量标准草案 含量测定 本品每粒含淫羊藿苷 C33H40O15 不得少于0 5mg 功能与主治 温补肾阳 填精补血 用于久病气怯神疲 用法与用量 口服 一次1 2粒 早晚各1次 或遵医嘱 规格
11、 每粒装0 4g 贮藏 密封 置阴凉处 三 质量标准起草说明 名称 由一柱天酒剂而得 命名为一柱天胶囊 汉语拼音为YizhutianJiaonang 名称的类型 1主要药味缩写加剂型2主要药味缩写加功效加剂型3药味数与主要药名或功效加剂型4功效加剂型5君药前加复方加剂型6方内药物剂量比例或服用剂量加剂型7形象比喻结合型8主要药材和药引结合加剂型 三 质量标准起草说明 处方 来源和方解 制法 见申报材料5号 性状 根据多批中试样品内容物描述 内容物为灰棕色粉末 气微腥 微甜苦 鉴别 1 显微鉴别 由于本方中有蜈蚣 肉桂 当归 天麻等药味打粉入药 故可观察其显微特征 选择易观察的特征作为各药味的显
12、微鉴别 采用醋酸甘油装片 淀粉粒三角状或矩形 脐点短缝状或人字状 山药的显微特征 附图 三 质量标准起草说明 鉴别 2 淫羊藿的TLC鉴别 淫羊藿为本方君药 所含淫羊藿苷为其特征成分 用TLC检识 以淫羊藿苷 购自中国药品生物制品检定所 作为对照品 本品中含淫羊藿较多 采用甲醇冷浸的方法即可检出 同时淫羊藿的阴性样品无干扰 除正文所使用的展开剂外 以乙酸乙酯 丙酮 甲酸 水 5 5 1 1 为展开剂进行验证 亦能得到相似分离效果 见图 样品点包括 3批样品 淫羊藿对照品 缺淫羊藿的阴性样品 3 人参的TLC鉴别 6 天麻 7 熊果酸 其他尝试过的鉴别试验 此外 对方中杜仲 熟地黄 三 质量标准
13、起草说明 检查 1 乌头碱限量 本方中含附子 制 即附片 为此进行了乌头碱限量考察 参照 中国药典 2000年版 附子理中丸 项下的方法拟出如下方法 2 砷盐 3 重金属 4 水分 依据 中国药典 2000年版一部附录IL胶囊剂通则 规定水分不得过9 0 本品三批检测结果见表 均符合规定 5 崩解时限 6 装量差异 一般杂质检查 特殊杂质检查 各类制剂的一般质量要求 作业 1 收集标准中国药典新药转正标准地标升国标标准国家中成药标准其他国家药品标准药包材标准药品标准勘误修订件地方药品标准2 收集药典配套图书安捷伦 中国药典中药和西药高效液相色谱图集 中华人民共和国药典中药材薄层色谱彩色图集 最
14、新国家药品标准实施手册 国家药品标准工作手册 第三版 全集 3 判断下文是否为巴豆的质量标准 巴豆 鉴别 1 本品横切面 外果皮为表皮细胞1列 外被多细胞星状毛 中果皮外侧为十余列薄壁细胞 散有石细胞 草酸钙方晶或簇晶 中部有约4列纤维状石细胞组成的环带 内侧为数列薄壁细胞 内果皮为3 5列纤维状厚壁细胞 种皮表皮细胞由1列径向延长的长方形细胞组成 其下为1列厚壁性栅状细胞 胞腔线性 外端略膨大 2 取本品种仁 研碎 取0 1g 加石油醚 30 60 10ml 超声处理20分钟 滤过 滤液作为供试品溶液 另取巴豆对照药材0 1g 同法制成对照药材溶液 照薄层色谱法 附录 B 试验 吸取上述供试
15、品溶液10 l 对照药材溶液4 l 分别点于同一硅胶G薄层板上 以石油醚 60 90 乙酸乙酯 甲酸 10 1 0 5 为展开剂 展开 取出 晾干 喷以10 的硫酸乙醇溶液 在105 加热至斑点显色清晰 供试品色谱中 在与对照药材色谱相应的位置上 显相同颜色的斑点 检查 水分不得过12 0 附录 H第一法 总灰分不得过5 0 附录 K 酸不溶性灰分不得过1 0 附录 K 含量测定 脂肪油取本品粗粉1g 精密称定 置索氏提取器中 加乙醚适量 回流提取 8小时 至脂肪油提尽 收集提取液 置已干燥至恒重的蒸发皿中 在水浴上低温挥尽溶剂 在100 干燥1小时 移置干燥器中 冷却30分钟 精密称定 计算
16、 即得 本品按干燥品计算 含脂肪油不得少于22 0 巴豆苷照高效液相色谱法 附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以乙腈 甲醇 水 1 4 95 为流动相 检测波长为292nm 理论板数按巴豆苷峰计算应不低于5000 对照品溶液的制备精密称取巴豆苷对照品适量 加水制成每1ml含60 g的溶液 即得 供试品溶液的制备取本品种仁粉末 过三号筛 0 3g 精密称定 置索氏提取器中 加乙醚50ml 加热回流3小时 弃去乙醚液 药渣挥干溶剂 连同滤纸桶移入具塞锥形瓶中 精密加入水50ml 称定重量 超声 功率300w 频率24Hz 提取20分钟 放冷 再称定重量 用水补足减失的重量 摇匀 滤过 即得 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 l 注入液相色谱仪 测定 即得 本品按干燥品计算 含巴豆苷 C10H13N5O5 不得少于0 80 4 宝儿康散拼音名 Bao erkangSan英文名 书页号 Z10 96标准编号 WS3 B 1966 95 处方 太子参550g芡实410g薏苡仁410g茯苓480g白扁豆 炒 410g甘草 炙 130g白术 炒 2
