黑色素瘤分析ppt课件

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1、恶性黑色素瘤病历分享 南京军区福州总医院肿瘤科 2014 8 9 byRison 目录 病例分析疾病简介研究进展 病例分析 患者信息 患者兰 男性 59岁 已婚 卡氏评分 80分 既往史 无特殊疾病史 家族史 否认家族中肿瘤 传染病及遗传病史 2007 07因 右足跖趾关节处破溃 流脓 关节显露 就诊于福州某医院普外科 行清创等对症处理 未行病理活检及进一步治疗 2012 11因上诉症状反复出现 就诊当地医院行右足趾截肢术 术后未取病理 2014 03出现头 面 背 腿部等全身多发黑色素痣 就诊当地医院 取右足肿物活检术 标本送检艾迪康医学检验所病理科 病理提示 右足 恶性肿瘤 2014 04

2、我院病理会诊 诊治过程 免疫组化 黑色素痣及肿大淋巴结分布 右腹股沟两个肿大淋巴结 4 5cm 2 2cm 右足趾 黑色素痣分布 黑色素痣分布 PET CT示 右足拇指呈术后改变 呈高代谢 考虑肿瘤复发 伴右侧腹股沟区 右髂窝 右下肢皮下多发淋巴结转移 右侧颈后皮下 颈5平面 左侧腹壁皮下 腰3椎体上缘平面 左大腿根部外后缘及左小腿上段前外侧软组织呈高代谢 考虑肿瘤转移 PET CTRESULT 原发病灶 右侧颈后 右髂窝 右下肢皮下 右侧腹股沟区 诊断 1 恶性黑色素瘤 右足趾 期 2 皮肤继发恶性肿瘤3 淋巴结继发性恶性肿瘤 病例资料 既往治疗一览表 恶性黑色素瘤 恶性黑色素瘤 来源于黑色

3、素细胞的高度恶性 易转移 预后差 对化疗放疗均不敏感的恶性肿瘤 多发于四肢末端 头 颈部皮肤等 也可发生在躯干皮肤 少数于皮肤以外的黏膜部位 如直肠 肛门 食管和眼内 Malignantmelanoma MM 流行病学中国 07年国内发病率0 46 10万 标准化发病率为0 25 10万增长最快的恶性肿瘤 死亡率高 仅次于肺癌占第二位皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚 多数合并溃疡分期 厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素 皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤中位年龄为45 50 临床诊断 早期诊断 皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为 ABCDE法则 A 非

4、对称 Asymmetry 色素斑的一半与另一半看起来不对称 B 边缘不规则 Borderirregularity 边缘不整或有切迹 锯齿等 不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓 C 颜色改变 Colorvariation 正常色素痣通常为单色 而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色 也可有褐 棕 棕黑 蓝 粉 黑甚至白色等多种不同颜色 D 直径 Diameter 色素斑直径 5 6mm或色素斑明显长大时要注意 黑色素瘤通常比普通痣大 要留心直径 5mm的色素斑 直径大于1cm的色素痣最好做活检评估 E 隆起 Elevation 一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆起 未病先防 即病防变 临

5、床诊断 病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段 S 100 HMB 45和波形蛋白 Vimentin 是诊断黑色素瘤的较特异指标 另外 HMB 45在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S 100更具特异性 有条件者 可检测相关的分子标志物 根据不同遗传学特点 新的病理亚型分类 CurtinJAetal JClinOncol 2006Sep10 24 26 4340 4346 CSD chronicsun damaged 慢性阳光损伤型 Non CSD 非慢性阳光损伤型 特点 中国黑色素瘤基因突变情况BRAF突变率约25 90 为V600E突变C KIT突变率

6、约11 扩增率约8 2010年恶性黑色素瘤AJCC第7版分期 1 原发肿瘤 T TX原发灶无法评价T0无肿瘤证据Tis原位癌T1a厚度 1 0mm 无溃疡 有丝分裂率 1 mm2T1b厚度 1 0mm 有溃疡 有丝分裂率 1 mm2T2a1 01 2 0mm不伴溃疡T2b1 01 2 0mm伴溃疡T3a2 01 4 0mm不伴溃疡T3b2 01 4 0mm伴溃疡T4a 4 0mm不伴溃疡T4b 4 0mm伴溃疡 N淋巴结 区域淋巴结 N Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移 病理诊断 N1b显性转移 临床诊断 N22 3个淋巴结转移N2a隐性转移 病理诊断 N

7、2b显性转移 临床诊断 N2c非簇样移行转移或卫星灶 但无移行转移 N3 4个淋巴结转移 或簇样转移结节 移行转移 或卫星灶合并区域淋巴结转移 M远处转移 远处转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1a皮肤 皮下组织 或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其他内脏转移或任何远处转移伴LDH升高 CSCO临床分期及诊治流程 临床分期 诊治流程 诊治流程 诊治流程 诊治流程 治疗 临床治疗原则 尽早手术切除病变组织 根治性手术 淋巴结清扫术 配合化疗 生物 物理 放疗及中医药等综合治疗模式 肿瘤内科治疗 单纯化疗 无明显益处联合化疗免疫治疗细胞因子治疗过继免疫治疗免疫靶向治疗疫苗靶向治疗 化疗 常用

8、化疗方案 单药DacarbazineTemozolomide联合化疗CDB DDP DTIC BCNU CDBT DDP DTIC BCNU TAM CVD DDP VLB DTIC DTIC FDA最早批准化疗药物客观有效率15 20 CR 5 但是不能延长总生存期毒副反应 食欲下降 严重的恶心 呕吐 骨髓抑制 流感样症状常用剂量 200mg m2d1 5q3w或800 1000mg m2d1q3w CSCO TMZ Fotemustine 口服易吸收 毒副作用小 病人耐受性比较好能通过血脑屏障 可用于脑转移 NCCN推荐两者均可作为转移性MM的一线治疗TMZ在晚期MM的单药有效率为15 2

9、0 与DTIC成为黑色素瘤化疗的主要有效药物常用剂量 TMZ 150mg m2d1 5q4wFotemustine 100mg m2d1q3w MM敏感的其他化疗药物 铂类 顺铂 单药10 20 20mg m2d1 4或30mg m2d1 3卡铂 研究中 二线推荐 紫杉类 紫杉醇 单药12 30 250mg m2q3w或90mg m2qw多西紫杉醇 单药5 7 16 7 100mg m2q3w白蛋白结合型紫杉醇 260mg m2d1q3w或100 150mg m2d1qw长春花碱 化疗药的地位 国内 由于Ipi和Vemurafenib等尚未在国内上市 化疗药物仍然是重要的治疗手段 一线治疗推荐

10、DTIC单药 替莫唑胺 TMZ 或TMZ DTIC单药为主的联合治疗 如联合顺铂或福莫斯汀 二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案 2008NCCN 长期以来 DTIC是晚期黑色素瘤内科治疗的 金标准 目前其他化疗药物在总生存上均未超越DTIC 免疫治疗 免疫治疗 恶性黑色素细胞多具有特异性抗原 在患者血清中可查到自身肿瘤抗体存在有报道称部分恶黑可有自发消退现象 提示本病与免疫有关免疫疗法可通过增强机体免疫反应 达到杀灭残余肿瘤细胞 控制肿瘤生长 防止肿瘤复发免疫逃逸 免疫耐受与黑色素瘤发病密切相关 细胞因子治疗 治疗MM的细胞因子主要有IFN 2a IL 2IFN 2a 1 目前为止 世界多个肿

11、瘤中心及协作组分别进行了低 中 高剂量干扰素的临床实验 结果表明可能仅高剂量干扰素对MM有效 2 高剂量的干扰素每周注射3次可使55 的病人有临床疗效以及50 的病人今后的1 5年病情无复发 IL 2 1 国外研究显示高剂量白介素60 72Wiu kg 静脉注射1 8h 8 14次一周期 可获得CR 6 PR 16 20 过继免疫疗法 过继免疫治疗研究最多的是 LAK Lymphokineactivedkiller 淋巴因子激活的杀伤细胞 肿瘤患者自体免疫细胞在体外经大剂量IL 2培养后回输可使肿瘤转移灶消退 称为LAK美国六家医疗单位组织了对LAK IL 2的临床治疗试验 结果显示有效率9

12、35 TIL Tumorinfiltratinglymphocyte 肿瘤浸润性淋巴细胞 TIL细胞是肿瘤组织分离出的淋巴细胞经IL 2培养产生自体TIL加大剂量IL 2有效率达33 皮下来源 49 淋巴结来源 17 免疫靶向治疗 免疫调节性单克隆抗体治疗包括 PD 1 Programmeddeath1 死亡因子1 激活后在淋巴细胞上表达的一种受体 参与系统抑制激活淋巴细胞的负调控 肿瘤利用此系统逃避宿主的免疫识别 Nivolumab MDX 1106 Pembrolizumab MK 3475 CTLA 4 CytotoxicTlymphocyte associatedantigen 4 细

13、胞毒T淋巴细胞相关抗原4 是T细胞膜表面表达的抑制性受体 对免疫应答起负调节作用 Ipilimumab 易普利单抗 Tremelimumab 曲美目单抗 2014ASCO新进展 摘要LBA9000 抗PD 1单克隆抗体MK 3475治疗411例黑素瘤患者的有效性和安全性研究 进展期的不可切除的疾病ECOGPS0 1伊匹单抗治疗过进展的患者 Ipi T 221例未接受过伊匹单抗治疗的患者 Ipi N 190例接受不同剂量pembrolizumab MK 3475 人源化抗程序死亡 PD 1单抗 结果 ORR Ipi N组40 PFS 24WIpi T组28 23W1年OS 69 这个药物预期在美

14、国能在今年下半年批准 摘要LBA9002 Nivolumab NIVO 人源化抗PD 1单抗 的I期临床试验 Nivolumab未使用过Ipilimumab治疗III IV患者疗效和安全性 这是一项PD 1抑制剂临床试验中随访时间最长的研究 62 的缓解超过24周 中位缓解持续期22 9个月 生存结果 2 yrOS 48 3 yrOS 41 中位PFS达9 7个月 2014ASCO新进展 摘要LBA9003 Ipilimumab联合Nivolumab治疗BRAF突变的晚期黑素瘤患者的生存期 缓解时间和有效率的I期临床研究在接收联合治疗的患者中有42 ORR和17 CRs和82 肿瘤的缩小最佳剂

15、量治疗过程中有62 存在3 4的不良反应 包括肝功酶异常 脂肪酶异常 淀粉酶异常 皮疹 结肠炎BRAF状态 PD L1的肿瘤染色与治疗反应无明显的相关性患者的治疗反应与Nivolumab在启动之前的血浆伊匹单抗水平存在相关联 2014ASCO新进展 摘要LBA9008 Ipilimumab 伊匹单抗 对比安慰剂治疗根治性切除的 期黑素瘤有效性和安全性的 期临床试验初步结果安慰剂对于可切除的IIIa c恶性黑色素瘤中位RFS 17mos 而伊匹单抗组为26mos HR 0 75 P 0013 所有的分期都有改善 不管是否初始有溃疡 或者宏观 微观的淋巴结阳性 Grade3 4不良反应率 42 5

16、2 Ipilimumab组退出治疗 为了这些疗效的取得 遭受了巨大不良反应 这个是否值得 2014ASCO新进展 肿瘤疫苗 通过患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应 具有特异性高 效应维持长的特点 已成研究热点之一 全细胞及细胞裂解疫苗 肽疫苗 GM CSF肽疫苗 暂无生存益处数据 购买不到 等待与其他药物联合的研究 靶向治疗 靶向治疗是未来的主要方向 黑色素瘤细胞存在B raf N ras和C Kit等基因变异 针对其表达产物的各类单抗 反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗早期临床研究结果显示 靶向药物单药疗效不理想 联合化疗后疗效增高 索拉非尼 舒尼替尼 贝伐单抗 格列卫 抗CTLA 4单抗 抗BCL 2等药物已进入了临床实践阶段 索拉非尼联合DTIC的II期研究延长了PFS 但是III期的结果是阴性的 在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL 2单抗联合DTIC的III期临床研究 晚期全身治疗 个体化靶向治疗 Vemurafenib 威罗菲尼 BRAFV600E抑制剂 临床试验 期 已证实其对BRAFV600E突变MM患者的有效性 有效率约为60 80 国