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1、诺如病毒 2015 5 背景 自从美国引进轮状病毒疫苗后 小儿轮状病毒相关的急性胃肠炎大幅下降 而诺如病毒感染迅速发展 已远远超过轮状病毒 成为了引起5岁以下小儿急性胃肠炎的首要元凶 来自美国亚特兰大全国疾病预防控制中心免疫和呼吸系统疾病中心的Payne博士等在3个监测中心开展的监测研究显示 2009 2010年 诺如病毒导致了21 的小儿急性胃肠炎 而仅有12 是由轮状病毒引起的 该报告发表于2013年3月的NEJM杂志上 引起了医疗界的广泛关注 Payne等人通过NewVaccineSurveillance网络收集三个监测中心 纽约罗切斯特大学医学中心 田纳西州范德堡大学医学中心 俄亥俄州
2、辛辛那提儿童医院医学中心 所在郡县的前瞻性信息 分析包括2009 2010年间在这些中心诊断为急性肠胃炎的1295名5岁以下儿童 对其进行诺如病毒检测 493名健康对照者也接受病毒检测 研究发现 小儿急性肠胃炎中的21 2009年22 2010年20 诺如病毒测试呈阳性 患儿平均年龄为17个月 对照组中4 的小儿诺如病毒测试呈阳性 提示这个年龄阶段存在无症状感染的概率较低 研究期间小儿急性肠胃炎的轮状病毒检测呈阳性率较低 平均12 从2009年的19 大幅下降到2010年的2 对照组只有1个儿童病毒测试呈阳性反应 住院 急诊 门诊患者中轮状病毒相关的急性胃肠炎比例也呈下降趋势 而相比之下 20
3、09 2010年间诺如病毒相关急性肠胃炎的住院 急诊 门诊率保持相对稳定 诺如病毒相关急性胃肠炎的估计花费为 住院每次 3918 急诊每次 435 门诊每次 151 2009年美元汇率 按照诺如病毒的感染比例估算 每年引发的住院 急诊 门诊病例人数分别为14000 281000 和627000 每年治疗费用共约有273万美元 尽管每年诺如病毒都有不同的主要突变体 但大部分病毒样本来源于GII基因组 该项监测性研究可能对美国更大范围的5岁以下儿童不具有代表性 也不能准确地反映年初至年末疾病负担的变化情况 但这些信息可能有助于确定最合适的候选疫苗以及接种疫苗的目标人群 结论 诺如病毒感染已成为儿童
4、肠胃炎的首要元凶 诺如病毒的分类和结构 诺如病毒是一类微小的单链RNA无包膜病毒 属杯状病毒科 主要有6个遗传学分类 命名为GI至GVI GI和GII包含了大部分人类致病性诺如病毒 进一步可分为30个不同的基因型其中 和 感染人类 分别感染猪和奶牛 其中一个单一的基因型GII 4引起了1990年代中期以来的大多数诺如病毒暴发 并从此引入了有效的分子诊断监测技术 诺如病毒形态为对称的二十面球形体 无包膜 直径26 35nm 相对分子质量为6200 6300 RNA7 5 7 7kb诺如病毒基因组编码7个非结构基因和2个结构蛋白 图1 大部分RT PCR分子诊断技术都以基因组中高度保守的RNA聚合
5、酶序列作为扩增靶点 VP1是自组合为病毒样颗粒 VLPs 的主要结构蛋白 从而被认为是潜在的疫苗靶点 VP2是较小的结构蛋白诺如病毒可利用VP1突出的P2结构域与人类组织血型抗原 HBGAs 的糖基相结合 这一机制被认为是病毒进入胃肠道上皮细胞的途径 图1 HBGAs等位基因突变可能是导致人类对诺如病毒易感的原因每一个诺如病毒毒株都有与HBGA结合的能力 特定的遗传背景决定了个体对病毒感染的抵抗力 例如 不分泌此类糖基的人群 肠上皮细胞表面不表达此类糖基的人群 对诺瓦克病毒 一类GI 1毒株 具有抵抗力 图1诺如病毒衣壳的染色体组成和原子结构 传染源与传播途径 诺如病毒是重要的食源性病毒 可在
6、人 猪 牛及鼠体内寄生并繁殖可通过人畜排泄物污染水源 食物 物品等传播 其中水和食物是主要载体 也可以通过气溶胶 如雾 烟 霾 烟尘等 在人和人之间传播 G 4 2006b变异株也是我国流行优势株人是诺如病毒胃肠炎唯一的传染源 包括患者 隐性感染者和健康携带者粪便排毒通常发生在暴露后15h 在暴露后25 72h传染性最强 可持续到症状消失后2周以上诺如病毒具有高度传染性和感染剂量低等特点 有很强的感染力和致病力 最低感染剂量为10 100个病毒颗粒 发病季节 年龄 诺如病毒在环境中的存活能力强 可耐受的pH范围为2 9 在60 下加热30分钟仍具有活性 在低温下能够存活数年因此 诺如病毒感染全
7、年均可发病 不过主要在冬季高发各年龄组均可发病 以年长者 儿童和体质虚弱者为重 临床表现 临床表现及病程诺如病毒感染的潜伏期多为24 48h 最短为12h 最长可达72h患者发病突然 主要症状为恶心 呕吐 发热 水样腹泻 腹部绞痛和不适儿童患者呕吐症状普遍 成人患者以腹泻症状多见 24h内腹泻可达4 10次 粪便为稀便或水样便 无黏液 脓血 腥臭少数患者大便常规镜检可见少量白细胞 红细胞罕见 原发感染者的呕吐症状明显多于续发感染者 此外 患者尚可出现乏力 头痛 寒颤 肌肉痛 腹痛 食欲减退和胃排空延缓等 也可见发热 咽痛 流涕和咳嗽等呼吸道症状 病程通常为12 60h 最短为2h 最长可达6d
8、 老年人 儿童 院内感染患者病程稍长 尤其是器官移植 存在免疫抑制及合并有慢性疾病的患者 此类患者易出现低血钾有研究显示 超过40 的80岁以上住院患者腹泻病程大于4d 1岁以内儿童患者平均病程为6d恢复后 部分患者可遗留短期肠激惹 诊断 主要依据流行季节 地区 发病年龄等流行病学资料 临床表现和实验室常规检测结果冬季突然出现呕吐 腹泻等为主的症状 便常规很少发现红白细胞 出现聚集病例时应高度怀疑该病应当排除常见细菌 寄生虫及其他病原体感染和其他食物中毒 确诊病例除应符合临床诊断病例条件外 还应在粪便标本或呕吐物中检测出诺如病毒常用检测方法有酶联免疫吸附试验 放射免疫法检测粪便诺如病毒 血清抗
9、体检测 病毒分离 反转录聚合酶链反应 PCR 或荧光定量PCR检测病毒核酸 治疗和防控策略 目前该病治疗尚无特效抗病毒药物 以对症或支持治疗为主 一般不需要使用抗菌药物 多数患者预后良好脱水是诺如病毒感染性腹泻的主要死因 对严重病例 尤其是幼儿及体弱有慢性病的老年患者 应及时输液或口服补液 以纠正脱水 酸中毒和电解质紊乱应加强观察与护理 忌食生冷油腻 不易消化的食物 并且注意饮食卫生 特别要警惕该病的医院感染暴发 做好预防与控制 诺如病毒胃肠炎是传染性极强的消化道疾病 鉴于其传播途径多样 带毒者可传播 人群普遍易感 缺少交叉免疫及病后免疫 病毒致病性强 易变异 对普通消毒剂耐药 迄今尚无该病的
10、疫苗预防等特点 近年来在医院内的感染暴发流行呈增长趋势 国内外经验表明 诺如病毒胃肠炎医院暴发流行控制较为困难 特别是对仅具备一个厕所的普通满员病区 完全隔离患者 以及对流动大的家属 陪护和私工进行管理教育极其困难 因此在医院这一极易造成传播和流行的特殊公共场所 应提高对诺如病毒性胃肠炎的识别与认识 保持高度警惕 给予超标准防控 医院应建立对该病的监测 作好医院内环境清洁卫生与消毒加强对医护人员 护工 保洁 配餐人员的相关防病知识培训当出现群发呕吐 腹泻等胃肠疾病症状的患者时 应尽早报告并隔离患者一旦发生流行 应及时发放该病感控指南与规范 充分隔离患者 NEJM述评 免疫功能低下患者诺如病毒肠
11、胃炎的防治 传染性胃肠炎是一种常见的急性疾病 虽然有自限性特征 但仍可使免疫功能低下的患者更加虚弱 甚至危及生命诺如病毒是引起免疫功能正常或低下者罹患胃肠炎的主要致病源 表1 表1胃肠炎的感染源 随着报道的病例数目增长 诺如病毒越来越被认为是免疫功能低下者慢性胃肠炎的重要原因比较诺如病毒引起的免疫功能正常和免疫功能低下者的胃肠炎特征发现 不能充分清除体内病毒的患者可能有发生严重临床结局的潜在可能性 表2 表2免疫功能强健和免疫功能低下的宿主体内诺如病毒胃肠炎特征 有报道显示 在先天性免疫缺陷 接受免疫抑制治疗的器官移植者 癌症化疗者以及HIV感染者等免疫功能低下患者中 因诺如病毒感染而引起的疾
12、病会持续很长时间 研究者针对许多长期诺如病毒感染者体内病毒基因组长时间的进化和多样性展开了详细研究 感染者粪便样本病毒变异体分析显示 在感染急性期内即被治愈的免疫功能强健者体内 仅以一种单一的变异体为主 但对于处于诺如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者 他们体内则存在多种病毒群落 图2 这表明免疫缺陷下的慢性感染者允许多种诺如病毒群落在宿主体内繁殖 但迄今为止还没有流行病学证据显示这些变异体会成为社区流行菌株 图2免疫功能强健和免疫功能低下的宿主体内诺如病毒变异体的分布免疫功能低下者体内诺如病毒的多样性和进化 虽然在诺如病毒长期感染中 有越来越多的病毒变异体出现 但与HBGA配基相互作用的氨基酸
13、残基仍保持着高度保守性这一发现证实了病毒与肠上皮细胞相互结合的重要性 长期感染的免疫功能低下者体内脱落的诺如病毒 为研究由遗传学改变导致病毒氨基酸改变的累积提供了难得的机会长期感染患者体内诺如病毒的进化相对快速 每年有3 3 的氨基酸发生置换 免疫功能低下患者诺如病毒感染的预防和治疗 目前 对于诺如病毒胃肠炎主要采取支持性治疗 重点在于对脱水的预防和逆转 对于移植受者的慢性诺如病毒感染 还需在长期感染过程中对免疫抑制治疗方案作出调整 个体病例研究评估了被动抗体治疗对诺如病毒胃肠炎的疗效 但大多数研究证据并无对照母乳或免疫球蛋白口服治疗研究结果复杂 很可能反应了治疗中不同诺如病毒特异性抗体在质和
14、量上的差异 免疫球蛋白和母乳均可由十二指肠成功吸收 与胃部酸性环境不同 从而治疗移植患者的长期诺如病毒感染但这一临床途径不能根除球蛋白缺乏患者体内的诺如病毒 一些常用的抗病毒药物如利巴韦林 也可用于根除慢性感染者体内的诺如病毒有报道称 对于免疫功能正常的患者 硝噻醋柳胺 一种抗原生动物药 可缩短其轮状病毒或诺如病毒感染性腹泻症状持续的时间1例HSCT患者经过1天治疗后其严重的诺如病毒胃肠炎症状即得到显著缓解 但该病例的确切病毒载量未见报道 并且治疗后病毒脱落仍持续了一个月因此还需要进一步的研究以明确这一药物对于免疫功能低下患者的效应 最后 免疫抑制药物的类型不同也可能对诺如病毒的清除产生影响
15、因为某些药物也有抗病毒效应诺如病毒胃肠炎在接受不同免疫抑制药物治疗的患者中的发生率仍需进一步研究确认 结论 考虑到诺如病毒感染对免疫低下患者的生活质量及预后带来的实质性损伤 应采取适当措施减少诺如病毒感染的风险 首先 最重要的是养成良好的个人卫生习惯 勤洗手是对抗诺如病毒传染最简单有效的手段 一项针对免疫缺陷儿童患者的环境监测发现 80 的医院环境表面被多达21种不同的诺如病毒污染 因此卫生习惯方面的改进措施有决定性意义 其次 免疫功能低下者应避免与急性胃肠炎患者接触 并应遵守肠道病原体感染预防指南 第三 患者应只消费安全食物 以规避食源性疾病传播的风险 虽然我们对隔离慢性诺如病毒感染者采取保留态度 但这些患者粪便中的诺如病毒仍是一个不容忽视的传染源 最后 诺如病毒检查应被纳入对免疫功能低下者出现不明原因急慢性胃肠炎的诊疗程序 诊断技术的推广使用以及进一步持续不断的研究将有助于明确这一人群中诺如病毒的精确负荷和感染的流行病学特征 并有助改善其临床治疗方案 谢谢
