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1、加强变更控制管理，预防质量事故发生湖北省政府门户网站2011年05月12日来源： 马应龙药业集团股份有限责任公司质量保证部 阮方龙研究探讨GMP要求的变更控制，指导药品生产质量管理。通过相关系统的变更控制体系、正确的变更定义和分类概念、科学的研究分析方法、合理的变更控制的流程和变更结果的评估，加强或规范变更管理，将质量风险降低至最低点。变更控制、偏差管理和质量风险分析是GMP的生产质量管理重要控制手段和分析方法，应当按照规定流程处理，加强生产质量管理控制。在生产质量控制过程中，变更对药品生产质量影响很大，必须对它进行有效控制；药品变更应尽量进行充分评估，变更评估越充分则质量风险越小，反之越大。
2、若在实施变更前未进行充分评估，除变更费用外，已进行变更的项目还须作废，势必造成重大变更损失。因此要加强变更管理和控制，尽可能把变更控制在变更前规划设计和评价阶段，提高变更控制标准，使变更过程得到有效控制。关键词：药品生产质量管理规范 变更 质量风险 偏差根据药品生产质量管理规范2010年送审稿规定：“第248条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。”而EGMP要求：“13.10 应当制订正式的变更控制系统,以便对可能影响原料药或中间体生产和控制的所有更改进行评估。13.12 任何与GMP 相关联的变更提案,都应
3、当由相应的组织进行拟定,审核和核准,并由质量保证部门审核和核准。”药品生产涉及变更的内容非常广泛，我们有必要对变更管理进行一次深入的讨论。一、变更的定义变更是指即将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、使用在内的整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。从药品生产实际来看，一切改变目前合法存在的变化都属于变更，但我们目前主要是指对产品质量有影响或可能有影响的因素的变化。对于任何操作，都有可能会出现制定操作规程时无法预见的情况。当出现这些情况时，相关人
4、员可能会想要采取一些与工艺技术或标准的操作规程不同甚至是相矛盾的操作，这就是变更管理。在药品生产过程中，影响药品质量的因素，如人员、设施及设备、原辅料、内包装材料、处方工艺、操作规程、环境、生产场所及条件、清洁方式、文件等经常发生不同程度或不同形式的变更。一般来说，变更的目的是为了改进药品生产和管理过程中的某项内容，但从客观情况来看，如果这种变更得不到基于药品生产质量管理规范(GMP)的标准化控制，那么不但达不到改进的目标，甚至会给药品质量带来危害。自由随意的变更有可能带来的后果是巨大的，譬如安徽华源事件，我个人认为是一次失败的变更典例。前车之鉴，安徽华源欣弗事件：安徽华源在生产克林霉素磷酸酯
5、葡萄糖注射液(欣弗)过程中，违反规定生产，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，给公众健康和生命安全带来了严重威胁，并造成了恶劣的社会影响。由于变更在药品生产与质量管理过程中对影响产品质量的变异因素有着非常重要的影响，因此，无论在美国食品和药品管理局(FDA)还是在欧盟欧洲药品质量管理局(EDQM)的动态药品生产质量管理规范(cGMP)的质量管理系统中，变更控制都是非常重要的环节，也是质量体系审计的重点。而变更控制恰好是国内药品生产企业在质量管理中比较薄弱的环节，我国1998年版GMP对此也没有相关规定，这对于药品质量以及我国药品走出国门都会产生
6、不利影响。因此，研究并在国内企业推行变更控制具有非常重要的现实意义。二、变更的分类根据变更的性质、范围、对产品质量潜在风险影响的程度将变更分为主要变更和次要变更。主要变更：指需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或没有产生负面影响的变更。在生产质量管理过程中，我们将变更分类的依据主要指国家相关变更管理规定项目，对产品影响大，需重新进行GMP认证、验证或确认的事项，风险评估风险值很大的事项；等。具体根据影响值大小主要变更分为两类：A类、B类。次要变更：指对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生或影响不大的变更。在生产与质量管理过程中，我们将变更分类的依据主要指
7、国家相关变更管理规定项目，对产品影响小，无需验证或确认的事项，风险评估风险值较小或者没有的事项；等。但是实际生产过程中，对于安全性、有效性的影响来划分变更分类，有时需要通过药理毒理或者临床研究进行判别，定义相对比较抽象，甚至于对于指导原则中采用物质基础作为评判标准，有时候也可能无法准确定义变更，往往生产企业也采用验证或者确认的方法来规范变更过程也存在一定的弊端。譬如上海华联事件：根据历史因素影响，为节约成本不同品种采用同一条生产线进行生产的设计方式就必然在设计方式上造成可能引起生产品种混批、混品种、物料混淆的可能性，再加上诸多因素如人员意识问题、生产交接班不到位或生产线清场不彻底等，必然造成生
8、产上批残留影响下批产品质量，所以出现该事件也已是必然。从产品设计及研发开始，从产品性质及质量角度，从不同的专业技术角度，采用科学的正式的变更控制系统来评判、评估变更的分类及变更研究内容，通过多种系统的研究及分析方法对变更前、后进行充分的比对研究及安全性、有效性、质量控制研究对于降低变更的不良影响和变更成本也非常必要。三、变更及偏差的关系在质量系统中，任何变更都不应与偏差混淆。偏差是与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符或异常的情况，属于非预期的结果；而变更是药品生产和管理全过程中某项内容的变化，是一种主动的预先计划的改变，其结果是预期的。偏差与变更的关系是：偏差原因在得
9、到确认之后，一般需就此作出变更；变更之后，也不意味着就一定没有偏差。另外，偏差处理的程序和变更也不同。药品生产企业应该建立生产偏差管理制度。有些公司在硬件或者软件条件下发生变化时会采用系统的变更管理办法。根据前期部分偏差调查及处理分析过程显示，变更的管理制度必须将异常情况、程序变更及标准操作条件偏离的内容包括在内。为了使变更的管理系统能够有效运行，现场操作人员必须要知道如何确定哪种操作偏离情况需要进行进一步研究、检查。操作程序中必须明确地说明各种工艺变量的限制条件。经过相关变更的管理制度培训的现场人员只有了解有关的工艺变量限制条件后，才会清楚何时采用变更的管理系统。譬如前期一品种出现含量不符合
10、内控标准的偏差事项，经过生产工艺过程调查未见异常现象，通过统计历史数据显示，曾在08年出现过类似现象，虽然我公司内控标准制定非常严格明显高于国家标准，08年稳定性观察数据显示该品种降解未出现不合格现象。但从产品质量角度及质量风险角度考虑，最终我们通过合理的变更手段通过分析该品种原料降解或分解趋势合理建立原料控制手段以加强该品种质量控制。后来通过稳定性研究数据显示发现变更效果明显，能够满足控制正常降解趋势保证质量稳定性。当确定某一偏离条件需要采用变更的管理程序后，管理层就应该召集适当的人员并集中相关的资源对具体情况进行分析研究。为了能够全面地识别出潜在的风险、制定出防护措施并提出切实可行的行动方
11、案，参与的人员应尽可能地涵盖各个专业及各种技能。四、变更与质量风险管理的关系在质量管理体系中，任何变更都应该通过充分的质量评估。变更的科学控制及实施都应该基于产品生产基原研究（包括产品的物资基础研究、产品的稳定性研究及产品的质量控制研究等）、历史回顾统计分析及质量风险评估的基础进行分类评价，药品变更评价主要基于药品的稳定性、安全性及有效性、质量可控性，而且也涵盖国家相关法律法规风险及市场风险评价。任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响，尤其是因为随意变更或者人为经验评价造成变更评价不足、或者说由于工艺历史承载因素不一造成工艺条件的漂移现象都有可能引起质量的下降或者说质量风险的发生。企业可
12、以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要变更、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。譬如目前很多企业针对水溶性包衣材料代替醇溶性包衣材料研究案例很多，很多企业针对产品分别进行三批样品试制并按照现行质量标准进行检验，而且还针对该品种进行加速及长期留样观察研究，并与原醇溶性包衣材料进行比对分析研究，但在申请变更中未予以批准。原因是国家相关法规明确规定：“固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料时，前提条件是变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致；具体研究验证工作是说明变更具体情况，对新处方进行相应研究”
13、。中心多数案例不予批准的原因是未对新处方进行相应研究，而且对变更前后产品进行比较研究，但重点无法证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。由于变更研究分析数据不充分，影响产品安全性和有效性问题，而且根据目前技术方面显示，采用水溶性包衣料比醇溶性包衣料在生产控制和人员要求上面更加严格。对于公司来说，如果变更的情况是由既精通操作，又熟悉安全程序及工程计算的团队来管理或评估，则完全可以避免不良风险发生。针对变更的复杂程序及变化范围，应该进行正规的风险分析，如果采用事先进行风险分析就完全可能发现不安全的操作及变更的事故隐患。按道理应该根据风险的程度确定分析的范
14、围。五、变更的分析措施质量风险分析过程中，为了使变更的管理系统的效力最大化，应该采取系列措施作为保障：确定工艺条件、工艺变量及行为的安全局限性，并对员工进行相关培训，让他们能够结合原有的操作规程认识到发生的巨大变化；这些培训行为可以使员工在适当的时候使用变更的管理系统；对工艺变化情况进行分析时要尽量让各个专业的人员参与，并有效利用专业技术及知识；使用适当的质量风险分析方法及危险分析技术；批准的变化应该与其可能带来的风险和危险相符；将新操作规程中的重要部分用书面形式进行传达；将隐患和安全操作限制以书面传达；对员工就新的程序内容进行培训；定期进行审核以确定变更管理是否有效等。参考依据：1、中华人民共和国药品管理法2、药品生产质量管理规范2010年送审稿3、药品注册管理办法4、药品生产企业相关变更、偏差、质量管理规程及文件规定5、国家食品药品监督管理局颁布的系列药品工艺质量研究及变更研究指导原则6、国外如欧洲GMP，美国，ICH等颁布的药品管理规定及药品研究指导原则等。科学管理合理组织，不断深化“双基”建设，狠抓安全技术教育培训工作，全面落实“手指口述安全确认操作、岗位描述”安全管理规范，提高全员安全责任意识和整体操作技能。
