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1、生物制剂在风湿免疫性疾病的应用和体会 中山大学附属第一医院风湿免疫内科许韩师 前言 1 尽管治疗在不断进步 风湿免疫病目前还没有根治的方法 被喻为 不死的癌症 2 生物制剂的出现 为风湿病患者点燃了新的希望 有人甚至是风湿病治疗的 革命性 手段 前言 何谓生物制剂 指由抗体 酶 激素或者其它生物来源生产的或从中提取的制剂 生物制剂的发展非常迅速 1982年以来 全球已有250多种上市 生物制剂已逐渐成为一种非常重要的治疗手段 广泛应用于肿瘤 自身免疫性疾病等疾病的治疗 为这些疾病的治疗提供了新的手段 生物制剂的分类和特点 1 肿瘤坏死因子 抑制剂 1 伊那西普 Entanercept 二聚体融
2、合蛋白 人TNF受体连接到人IgG1的Fc部分 与可溶性和细胞膜型的TNF结合 阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合 2 英夫利西 Infliximab 抗TNF的鼠 人嵌合的单克隆抗体 与可溶性和细胞膜型的TNF结合 阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合 3 阿达木 Adalimumab 抗TNF的人单克隆抗体 与可溶性的TNF结合 阻止TNF与细胞表面的TNF受体结合 生物制剂的分类和特点 2 IL 1受体拮抗剂Anakinra 人IL 1受体拮抗剂 抑制IL 1与其细胞表面的受体结合3 抗IL 6受体单克隆抗体Atlizamab 抗人IL 6R单抗 与可溶性和细胞膜型的IL 6R结合 阻
3、止IL 6与IL 6R受体结合 生物制剂的分类和特点 4 抗CD20单克隆抗体Rituximab 抗CD20的鼠 人嵌合的单克隆抗体 与前B细胞和成熟B细胞表面的CD20结合 起到抑制CD20的作用 5 T细胞特异性抑制剂细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋 CTLA4Ig 融合蛋白 CTLA4与免疫球蛋白的重链连接 完全抑制CD28与B7受体的结合 生物制剂的临床应用 TNF 抑制剂在风湿免疫病的应用1 强直性脊柱炎 1 推荐用法 伊那西普 25mg 每周两次 皮下注射英夫利西 5mg kg 第一次滴注后隔2 4 8周滴注 以后每8周滴注1次 静脉滴注 溶于250 500mlNS 滴注时间不少于
4、2小时阿达木单抗 40mg 每2周1次 皮下注射 生物制剂的临床应用 2 临床应用 国内外大量临床试验证实 TNF抑制剂对AS有良好的疗效 不仅能较好地控制炎症表现 而且长期使用还有可能延缓甚至改善骨质破坏 临床适应证 传统药物治疗不佳的患者 不能耐受传统药物者 出现关节 特别是髋关节 破坏的患者 出现严重的活动性炎症 如严重的外周关节肿痛 明显的腰骶部僵硬等 而且经济条件允许者 生物制剂的临床应用 3 我们的经验和体会 大约70 80 的AS患者对TNF抑制剂有良好的反应 炎症反应较重者疗效往往较好 我们观察发现长期应用 超过3个月 伊那西普联合MTX确能改善髋关节的病变 骨盆平片显示有2级
5、或3级损害的84个髋关节中 有13个出现放射学一个级别的改善 16个关节有改善 但未达到一个级别 49个关节没有放射学改善 中华风湿病学杂志 2008 12 9 591 3 图12007 10 11治疗前 图22007 12 28泼尼松 MTX治疗2个多月 图32008 4 8伊那西普 MTX治疗3个多月 生物制剂的临床应用 由于考虑患者的经济承受能力和药物副作用等问题 我们对TNF抑制剂的用法进行改良 减少剂量和使用密度 如 伊那西普改为1周1次 甚至2周一次 最长者每个月1次 把某些患者的英夫利西剂量减半 生物制剂的临床应用 2 类风湿关节炎 1 推荐用法伊那西普 25mg 每周两次 皮下
6、注射英夫利西 3mg kg 第一次滴注后隔2 4 8周滴注 以后每8周滴注1次 静脉滴注 溶于250 500mlNS 滴注时间不少于2小时阿达木单抗 40mg 每2周1次 皮下注射 生物制剂的临床应用 2 临床应用大量临床试验和使用证实 TNF抑制剂对RA有良好的疗效 不仅能较好地控制关节炎症表现 而且长期使用 超过6个月 还有可能延缓甚至改善骨质破坏 依那西普抑制滑膜内破骨细胞活化 ARTHRITIS RHEUMATISMVol 54 1 2006 pp76 81 RA病人 n 9 依那西普 25mg biw 治疗前和治疗后9周 取滑膜 升高OPG 降低RANKL 依那西普联合MTX治疗RA
7、 治疗前 治疗2年后 生物制剂的临床应用 适应证 以MTX为主的传统联合治疗病情不能控制者 病情进展迅速 早期出现骨质破坏者 病情活动性较高 存在发展为进展型RA危险因者 a 疾病活动时受累关节数 20b 类风湿结节 尤其数目多个者c 高滴度RF或抗CCP抗体 d 持续血沉 CRP 血嗜酸性粒细胞增高e 影象学骨侵蚀表现 经济能够承受的早期活动性患者 生物制剂的临床应用 3 经验和体会 TNF抑制剂必须与MTX等免疫抑制剂联用才能更好得控制RA病情 这点与AS有所不同 对英夫利西而言 联合MTX还能降低产生人抗嵌合体抗体 减少耐药性 生物制剂的临床应用 我们有限的经验提示 对RA来说 在使用推
8、荐剂量下 英夫利西的疗效似乎要强于伊那西普 特别在病情较重的RA患者 但发生感染的风险也可能增大 生物制剂的临床应用 3 银屑病关节炎 1 传统治疗以较大剂量MTX 15 25mg w 为主 存在较大副作用 2 TNF抑制剂不仅对关节炎有显著疗效 而且对其皮疹和眼炎也有很好的效果 生物制剂的临床应用 4 反应性关节炎和未分化脊柱关节病 1 一般的反应性关节炎和未分化脊柱关节病使用NSAID 小剂量激素 MTX等即可控制 2 对顽固性病例可应用TNF抑制剂 不仅可很好地控制病情 而且还能减少或缩短激素 MTX的剂量和疗程 3 在反应性关节炎和未分化脊柱关节病中 伊那西普似乎比英夫利西更合适 生物
9、制剂的临床应用 5 系统性血管炎 1 韦格纳肉芽肿 WG 目前国外的报道有争议 开始研究认为有良好的效果 但后来也有人认为与传统疗法无明显区别 需待进一步研究 我们初步的经验提示 在疾病的急性炎症期 应用TNF抑制剂往往能收到良效 特别对传统药物疗效欠佳的重症患者 此时起到一个 灭火器 的作用 但在维持治疗阶段不一定有效果 此时治疗应以CTX为主 累及眼睛为主的韦格纳肉芽肿 男性 20岁咳嗽 咯痰 伴双眼肿痛1年多 眼睛肿痛加重2个月 住院1个月每周2次益赛普 出院后1个月每周1次益赛普 益赛普总共使用2个月 总共12次 生物制剂的临床应用 2 白塞氏病和变应性肉芽肿性血管炎国外研究和我们有限
10、的经验显示有效果 但均属于小样本的病例试验 需待进一步研究 生物制剂的临床应用 6 其它自身免疫性疾病TNF抑制剂治疗干燥综合征 成人Still病 系统性硬化 皮肌炎 大动脉炎 巨细胞动脉炎 结节病 炎性肠病等均有报道 应用生物制剂的安全性问题 1 应用TNF抑制剂的禁忌症 1 活动性感染期间 2 最近12个月内固有关节发生化脓性关节炎或人工关节发生脓血症 3 充血性心衰分级3或4级 NYHA标准 4 妊妇或哺乳期妇女 5 明确的脱髓鞘病史 应用生物制剂的安全性问题 2 与TNF抑制剂治疗相关的不良反应及防治对策 1 严重感染 不包括结核 已有大量文献报道与TNF抑制剂治疗相关的严重感染事件
11、包括死亡事件 对策 严重感染时不使用TNF抑制剂 当出现严重感染时应停止使用 但感染治愈后可继续使用 应用生物制剂的安全性问题 TNF抑制剂对HIV病人的效果还不清楚 目前文献报道未见明显的有害作用 但应尽量避免使用 TNF抑制剂可加重乙肝病人的症状 病毒负荷量 有些病例甚至出现肝衰竭 特别在停用抗TNF治疗时 因此 FDA特别提醒抗TNF治疗可能重新激活乙肝病毒 对乙肝者不主张使用 如病情确实需要使用 应加抗病毒药物 目前没有确切证据表明丙肝病人使用抗TNF治疗加重肝炎和病毒负荷 应用生物制剂的安全性问题 2 结核病大量研究表明 TNF抑制剂治疗能使患者TB发生率显著升高 伊那西普在给药的最
12、初12个月发生率最高 英夫利西则多在用药的3个周期内出现 我们的经验提示 英夫利西诱发TB的机会似乎要大于伊那西普 TNF是维持肉芽肿形成关键因子 三种TNF抑制剂对IFN 产生的抑制作用 应用生物制剂的安全性问题 对策 开始治疗前 对所有病人进行TB筛查 PPD皮试 胸片 血清IFN 释放试验等 有活动性结核者应进行充分治疗 开始治疗前 对具有明显潜伏感染征象的病人 如既往接受过抗痨治疗或胸片提示有结核可能 应采用抗TB的预防性治疗 1个月 正在进行TNF抑制剂治疗的病人出现提示结核的症状 应接受正规的抗痨治疗 但如病情确实需要 仍可继续进行TNF抑制治疗 应用生物制剂的安全性问题 3 肿瘤
13、使用TNF抑制剂是否会增加肿瘤的发生率目前仍存在争议对策 曾患有肿瘤者使用时应特别谨慎 需仔细评估利益和风险 如肿瘤已10年未复发 则不属于抗TNF治疗的禁忌症 对有癌前病变 如宫颈不典型增生 大肠息肉 Barrett食管疾病等 者 应谨慎使用 应用生物制剂的安全性问题 4 红斑狼疮样综合征个别文献报道 抗TNF治疗可出现ANA阳性或狼疮样综合征 通常在停药6周至12个月内消失 5 充血性心衰已有报道 英夫利西可使心衰病人死亡率和住院率升高 通常发生在高剂量给药方案中 如10mg kg 伊那西普也可能对心衰产生不良影响 对策 3 4级心衰者不应行抗TNF治疗 轻度心衰者应谨慎使用 应用生物制剂
14、的安全性问题 6 脱髓鞘病变和神经系统并发症已有不少与抗TNF治疗相关的脱髓鞘病变和急性神经系统并发症的报道 对策 有明确或可疑脱髓鞘病变史 明确的脱髓鞘病变家族史者 应避免使用 如治疗过程中出现脱髓鞘病变表现 应停止抗TNF治疗 并请神经科医生治疗 应用生物制剂的安全性问题 7 孕期和哺乳期动物试验没发现抗TNF治疗有致畸或发生流产的风险 但对人尚不清楚 对策 正在接受抗TNF治疗者应避免怀孕和母乳喂养 已接受抗TNF治疗者如怀孕 应停止治疗 在女性怀孕前或男性孕育孩子前6个月应停用英夫利西 伊那西普的数据尚不清楚 应用生物制剂的安全性问题 8 外科手术重大手术前2 4周应中断抗TNF治疗 术后伤口愈合后可考虑重新使用 9 输液反应多出现在使用英夫利西2 3次时出现 一般表现较轻 但个别严重者可出现休克样表现 THANKYOU
