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1、肝内胆管癌：日益重要的恶性肿瘤钦州市第二人民医院 姚振秀肝内胆管癌是胆管恶性肿瘤，发病日益增多。由于对其危险因素的了解才刚开始，所以对该病的认识并不多。有关肝内胆管癌的文献多来自于个肝胆中心的病例报道。但是没有专业的研究，病例报道也多在 100 例以下。再加上这一少见疾病的分类和分期不明确，使得该病难以阐述。该病治疗主要是外科干预，但是目前在改善疾病的预后和治疗方面尚未有多大进展。分类根据基本定义，肝内胆管癌（ICC）起自肝内胆管的上皮细胞，占胆管癌的 10%。起自肝外胆管的上皮细胞的胆管癌占胆管癌的 90%，称为肝外胆管癌(ECC)，主要发生于肝总管分叉处。这一定义比较明确，但也有不同中心提
2、出了其他的定义和分类方法。这就使该病的定义和分类比较扎乱。组织学上将位于肝外胆管的胆管癌归类于胆道癌，而位于肝内的胆管癌属于原发性肝癌。后来认为后者为胆管癌。晚近，胆管癌的定义被进一步扩大，包括所有起自胆管上皮细胞的恶性肿瘤，而不管其部位。然后，根据肿瘤的部位再将胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。根据再肝脏中的部位，肝内胆管癌属于“外周性” ；而根据其形态学生长特点则属于“肿块性” 。对肝内胆管癌的描述相对较晚，最早的报道分别是19 世纪 70 年代的个案报道和 80 年代的多病例报道。由于定义不确切，加上报道的病例较少，使得目前对肝内胆管癌的分类没有达成一致。肝外胆管癌可以再分为门脉部，外周
3、性，远端和弥散性肝外胆管癌。门脉部肝外胆管癌，也称为“Klatskin 癌” ，是位于肝总管分叉处的肿瘤。 “门脉周围胆管癌”是指位于肝总管部位及肝总管分叉周围一，二级分支部位的肿瘤。对周围性胆管癌的远端的界定没有统一意见。有人认为胆道进入十二指肠第一段后缘的部位为对周围性胆管癌的远端，也有将胆囊管汇入胆总管部位作为周围性胆管癌的远端。很多文献并没有考虑“周围性”的定义，而有读者自己总结。更容易混乱的是肝内和肝外胆管癌都应用了“门脉部” ， “外周性” ，“Klatskin 癌 ”的分类。目前大部分关于肝内胆管癌的文献都应用国际肿瘤分类，第三期（ICD-O-3） 。这里分类法中，ICC(C22
4、.1)和 ECC(C24.0)都含有 Klatskin 癌(8162/3) 这一亚型。流行病学在很多流行病学资料中，胆管癌和其他原发性肝癌一起归类为“肝胆肿瘤” 。按照这一分类方法，肝胆肿瘤是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大常见转移肿瘤。2002 年报道全球发病 626000 人，死亡 598000 人。80%的病例发生在亚洲和非洲等发展中国家，其中55%在中国。Patel 13 分析了 WHO 关于 22 个国家的 ICC 研究资料，其中有 19 个国家 ICC死亡率上升。其中既有发达国家，也有发展中国家。增长最快的国家和地区有美国，大洋洲和西欧。有三个国家（前捷克斯洛伐克，挪威，以色列）
5、死亡率增长不明显，获得的数据都不足 8 年。同时发现在这 19 个 ICC 死亡率明显增加的国家中，有 13 个国家其男性死亡率高于女性。有趣的是，在这一研究中发现 ECC 的死亡率降低了。 Khan14 等对 WHO 的数据分析提示所有国家 ICC 的死亡率都上升了，尤其是澳大利亚，苏格兰，英格兰，和美国上升最快。对苏格兰的一项研究显示 ICC 的男女死亡率都增长了 8 倍。 15 在英格兰，ICC 的死亡率增长了 15 倍，超过原发性肝细胞肝癌，成为原发性肝癌的主要死因。 16有学者认为 ICC 发病率升高及时准确的上报，错误分类减少，显微技术和影像学诊断技术的改进有关。长时间多国的多项研
6、究显示，ICC 的发病率和死亡率均持续上升。因此，不能将 ICC 发病率上升仅仅归因于准确的上报。 13-15，17危险因素目前报道较多的胆管癌危险因素有很多，但是绝大多数 ICC 患者并未暴露于这些危险因素。 21 原发性坏死性胆管炎，合并溃疡性结肠炎是最确切的危险因素之一。原发性坏死性胆管炎病人发生胆管癌的累积年危险性未 1.5%；10%-20%的患者会发展为胆管癌。 21-22纤维性多囊肝，包括胆总管囊肿，卡罗利综合征（先天性肝内胆管扩张症） ，先天性肝纤维变性也是较为确切的几个危险因素。 23-25 在亚洲，肝吸虫也是胆管癌的高发因素。麝猫后睾吸虫（发现于泰国，老挝，柬埔寨）和华支睾吸
7、虫（主要流行于中国，朝鲜，台湾，日本和越南）也是 ICC 的危险因素。 26，27 其他的危险因素还包括肝石病，二氧化钍（应用于1931 年到 19 世纪 50 年代的造影剂） ，林奇综合症，胆管乳头状瘤病。 28 大多数危险因素可能与反复性或广泛性胆管炎有关。但是，这些危险因素大多是在 ICC 和 ECC 明确分类前提出的，所以他们主要影响哪种疾病尚不明确。诊断在大部分临床医生看来，胆管癌的特征性表现为黄疸，但是这只是进展期 ECC 的表现。而 ICC 作为胆管癌的一个亚型，即使进展期，通常没有症状。临床诊断多是通过影像学检查或肝酶的异常而意外地得到的。ICC 的症状有腹痛和非特异性症状，如
8、虚弱，乏力，体重减轻等。 41-45162 例病例研究提示，最常见的三大症状分别是：腹痛（85%） ，贫血（81.5%）体重减轻（77.8%） 。 42 黄疸的发生率为 0%-28%，因此，ICC 被认为是“无黄疸肝内肿瘤” 。ICC 诊断没有特异性的血液学检查。目前有用肝功能检查，血清肿瘤标记物如 CA19-9，CEA,AFP 来辅助诊断。有研究提示 ICC 患者的转氨酶，碱性磷酸酶和胆汁酸均低于ECC 患者。 43 肿瘤标记物中，CA19-9 的应用最多。CA19-9 升高并不是胆管癌的特异病征，因为在胆管炎，酒精性肝病和其他恶性肿瘤（如胰腺，肠道和胃）也有 CA19-9 升高。 47在胆
9、管癌中，CA19-9 的敏感性胃 89%,特异性为 86%，但是合并有原发性坏死性胆管炎者其敏感性为 53%。 48，49 CA19-9 升高极度升高可能提示肿瘤无法切除。 50Paik 等 44 复习了97 例 ICC 病例，CA19-9 升高占 28.9%,而 CEA 升高仅占 3.1%。肝脏肿块的鉴别诊断包括原发性肝癌（如肝细胞癌和 ICC）和转移性肝癌（尤其是结直肠来源者） 。如果病史和肿瘤标记物无法鉴别，则可以采用结肠镜，食管胃十二指肠镜，胸部 CT 扫描，PET 扫描等来排除肝外原发性腺癌。经皮肝穿刺可用于明确诊断，但仍然很难与具有胆管细胞特征的转移性腺癌和肝细胞癌鉴别。经皮肝穿刺
10、检查是有创性检查，有出血，气胸，肿瘤种植等危险。虽然没有 ICC 穿刺种植播散的相关研究，但现有研究报道肝细胞癌经皮穿刺有 1%-5%出现肿瘤种植。 51-55 如果影像学检查，实验室检查和经皮穿刺检查均不能确诊，有时需要开腹明确诊断。分期如前所述，胆管癌的分类一直以来是一个不断发展，有时甚至是令人困惑的问题。现在，尽管 ECC 使用完全独立的分级标准 56， AJCC 将 ICC 归为原发性肝癌相同的分期标准（表 1） 。胆管癌是唯一具有完全不同亚型分期系统的恶性肿瘤。2000 年，Okabayashi 41等建议肿块型 ICC 使用一种新的分级系统。他们认为这种分级系统使用更为方便，并且能
11、够预测手术切除后生存率的差异。这一分级系统（表 2）与 AJCC 的分级相似，但是第三期只有两个亚分期，而不是三个。目前国际癌症机构，国际癌症注册协会，癌症委员会以及 AJCC 都在使用 AJCC 分期系统。美国肝胆胰协会联合其它组织试图重新建立分级系统，并希望把胆管细胞癌从肝细胞癌中分离出去。肝脏 AJCC 分期系统（包括肝内胆管）类别 定义 原发灶（T）TX 未找到原发灶T0 原发灶不明显T1 实体瘤无血管侵犯T2 实体瘤有血管侵犯或多发瘤，每个肿瘤直径小于 5cmT3 直径大于 5cm 的多发瘤或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉主干T4 肿瘤侵犯胆囊意外的临近器官或脏层腹膜穿孔区域淋巴结（N）NX
12、 无法评价区域淋巴结N0 无区域淋巴结转移N1 有区域淋巴结转移远处转移（M）MX 无法评价有无转移M0 无远处转移M1 有远处转移分期 T1N0M0 T2N0M0A T3N0M0B T4N0M0C 任何 TN1M0 任何 T 任何 NM1Okabayashi 推荐的肿块型 ICC 分期系统，2000分期 定义 实体瘤无血管侵犯 实体瘤有血管侵犯A 多发肿瘤有或无血管侵犯B 任何肿瘤有区域淋巴结转移 任何肿瘤有远处转移治疗与预后世界卫生组织进行的多次研究的资料显示，全球 ICC 死亡率一直在上升。US-SEER 早期的研究也表明了这一倾向。来自这一资料的最近的研究表明，和过去二十年相比，最近十
13、年（19922003）的生存率有所改善。但是尽管影像学、诊断、及外科技术有所进步，这一疾病 5 年生存率整体上只有 19.7%，中位生存期为 22 个月。现在肝段切除术是唯一可以治愈胆管细胞癌的治疗方法，但是由于大多数病人处于进展期，切除率存在较大差异（18% 70%） 。在一些手术成功的病例报道中，一年生存率为 35%86%，三年生存率为20%51.8%，五年生存率为 20.5%40%。五年无病生存率也各不相同，在 2%41%之间。胆管细胞癌切除术后中位生存时间为 12 到 37.4 个月。 41-46，59-67 以上数据在表 3 中列出。其中有几项研究报道围手术期死亡率为 2%5%。由于
14、大多数胆管癌病例数量有限，所以很少有关于手术切除和分期预后与非手术治疗比较的研究。根据现有研究，ICC 患者只要存在手术切除的可能，都应该建议外科治疗，而不管分期如何。DeOliveira 43 等强调实行完整切除术的重要性，他们对 44 例 ICC 患者实行完整切除手术，五年生存率为 63%，中位生存时间为 80 个月。Nakeeb 等 46 也证实手术切除是有利的。实行手术的病人五年生存率是 44%，中位生存时间是 22 个月，而未实行手术者五年生存率和中位生存时间分别为 23%和7 个月。Okabayashi 等 41 利用他们的分级系统，报道了不同分级患者的 3 年生存率：，74%；，
15、48%；A,18%；B，7%；中位生存时间：，26.2 个月；A，16.8 个月；B，11.2 个月。有两项研究将胆管细胞癌划分成两个亚型，并比较了这两个亚型预后。Shimada 65 等将胆管细胞癌划分成肿块型和肿块周围导管浸润型，后者除有明确的肿块外，还有门静脉蒂和胆管浸润。肿块周围导管浸润型更容易出现黄疸、胆管侵犯，门静脉侵犯、淋巴结侵犯以及手术切缘瘤细胞阳性。在该项研究的 74 个病人中，肿块型 ICC 与肿块周围导管浸润型 ICC 相比，局部复发率要低（ 76.1%比 92.9%） ，中位生存时间也明显要好（32 个月比22 个月） 。Aishima 等将 87 例 ICC 患者分为门脉型和周围型，结果发现门脉型 ICC 更容易发生周围神经侵犯，淋巴结转移和肝外复发；而周围
