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1、 免疫球蛋白及其编码基因Immunoglobulinanditsgenes InstituteforImmunobiologyFudanUniversityCenterforGeneImmunization VaccineResearch March25 2014Shanghai China SidongXiong Ph D 021 54237749immfd 抗体的概念抗体的结构抗体异质性抗体生物学特性抗体的编码基因抗体胚系基因的重排及机制抗体的多样性及其机制抗体的制备 Immunoglobulinanditsgenes 一 抗体的基本概念抗原刺激B细胞产生的一类可与相应抗原特异性结合并产生
2、各种免疫效应的糖化球蛋白 亦称免疫球蛋白 Immunoglobulin 二 抗体的结构1 基本结构2 辅助结构3 结构域 Domain 1 基本结构1 四肽链通过链间二硫键组成H2L2重链 450aa Mr 5X104 五类 a g m d e 轻链 214aa Mr 2 5X104 两型 k l 2 分三个功能区 可变区 Variableregion VH VL Fv 结合抗原恒定区 Constantregion CH CL 次级反应 抗原性绞链区 Hingeregion CH1 CH2间 30aa 2 5链间二硫键3 蛋白酶可酶解木瓜蛋白酶 papain Fab Fc胃蛋白酶 pepsin
3、 F ab 2 2XFab pFc 1 基本结构1 四肽链通过链间二硫键组成H2L2重链 450aa Mr 5X104 五类 a g m d e 轻链 214aa Mr 2 5X104 两型 k l 2 分三个功能区 可变区 Variableregion VH VL Fv 结合抗原恒定区 Constantregion CH CL 次级反应 抗原性绞链区 Hingeregion CH1 CH2间 30aa 2 5链间二硫键3 蛋白酶可酶解木瓜蛋白酶 papain Fab Fc胃蛋白酶 pepsin F ab 2 2XFab pFc 1 基本结构1 四肽链通过链间二硫键组成H2L2重链 450aa
4、 Mr 5X104 五类 a g m d e 轻链 214aa Mr 2 5X104 两型 k l 2 分三个功能区 可变区 Variableregion VH VL Fv 结合抗原恒定区 Constantregion CH CL 次级反应 抗原性绞链区 Hingeregion CH1 CH2间 30aa 2 5链间二硫键3 蛋白酶可酶解木瓜蛋白酶 papain Fab Fc胃蛋白酶 pepsin F ab 2 2XFab pFc 2 辅助结构1 J链 Joiningchain 20KD 10 糖 Cys 二硫键连接IgH2 分泌片 Secretorypiece SP 70KD 6 糖 上皮细
5、胞合成 3 结构域 Domain 1 Ig分子中由链内二硫键构成的致密立体球体 V C H 2 b strain b sheet b barrel immunoglobulinfold3 CDRs Hypervariableregions FRs Frameworkregions 三 抗体的异质性抗体的特异性和类型的不同 称为异质性heterogeneity 不同抗原表位刺激机体所产生的免疫球蛋白分子重链类别和轻链型别不同不同抗原表位刺激机体所产生的免疫球蛋白分子识别抗原的特异性不同不同抗原表位诱导的同一类型的免疫球蛋白 IgG 其识别抗原的特异性不同 三 抗体的异质性内源性因素外源性因素 三
6、 抗体的异质性1 类型 类 Class 重链C区抗原性 IgG IgA IgM IgD IgE亚类 Subclass 重链抗原性 二硫键数目位置 IgG1 4型 Type 轻链C区抗原性 k l亚型 Subtype 轻链C区aa差异排列 l1 4 三 抗体的异质性内源性因素 血清型 同种型 Isotype C区决定 非遗传标志 类 亚类 型和亚型同种异型 Allotype 个体等位基因 遗传标志 Gm独特型 Idiotype Id Idiotope Anti Id 三 抗体的异质性外源性因素含多种不同抗原表位的抗原刺激机体免疫系统 导致免疫细胞的活化 产生多种不同特异性的抗体 多样性抗原的存在
7、是导致免疫球蛋白异质性的外源因素 是免疫球蛋白异质性的物质基础 抗体的这种异质性 反映出机体对抗原精细结构的识别和应答 四 抗体的主要特性及生物学功能1 主要功能 1 与相应抗原特异性结合 Fv2 激活补体 3 结合FcR 促吞噬 opsonization 介导过敏介导细胞毒 ADCC 4 穿过胎盘和粘膜5 调节免疫功能 2 各类抗体的特性与功能1 IgG 4个亚类分布广血清含量最高寿命长能通过胎盘 2 各类抗体的特性与功能2 IgM 5单体J链连接最大最早寿命短 可诊断宫内及近期感染 SmIg BCR C 多41aa 25aa疏水 末端3aa亲水 3 IgA 单 血清双 外分泌液 SIgA
8、J和SP 2 各类抗体的特性与功能4 IgD 含量低绞链区长不稳定与超敏反应 自身免疫病有关SmIgD为BCR成分 B细胞成熟标志 未成熟B细胞成熟B细胞活化或记忆B细胞 mIgM mIgD 2 各类抗体的特性与功能5 IgE 含量少寿命短热敏感亲细胞进化最晚含量最低与超敏反应 寄生虫免疫有关 五 抗体的编码基因抗体的胚系基因 germlinegenes 重链 V基因片段 variablesegment D基因片段 diversitysegment J基因片段 joiningsegment C基因片段 constantsegment 轻链 V基因片段 variablesegment J基因片段
9、 joiningsegment C基因片段 constantsegment 抗体编码基因的染色体定位肽链所在染色体基因片段及排列人小鼠 22q11 216Vn J C n 2p11 126C2Vn Jn CH14q32 312F1Vn Dn Jn Cn 六 抗体胚系基因的重排及机制抗体的重链胚系基因的重排抗体的轻链胚系基因的重排抗体胚系基因重排的机制 免疫球蛋白胚系基因状态下的V D J基因片段成簇存在 要编码完整的功能性的Ig多肽链必须在这些成簇存在的基因簇中选择某些基因片段进行重新组合 这一过程之 在V D J C基因群中各选择一个基因片段 组成单个Ig的编码基因 进而转录和翻译 产生功能
10、性Ig 基因重排 generearrangement 七 抗体的多样性及其机制 一 结构的多样性 二 功能的多样性 抗体多样性的产生机制组合多样性 combinatorialjoining 连接多样性 junctionalflexibility 体细胞高频突变 somatichypermutation 人Ig多样性产生的机制 多样性机制Hlk多胚系基因数 功能性 V653040D2700J645组合多样性1 1X1041 2X1022X102总计11000X 120 200 3X106连接多样性共 100核苷酸插入300 体细胞突变 Ig多样性数目Ig的V区基因组合数3 4 106连接多样性1
11、00核苷酸插入多样性300Ig的多样性总计约1010 1011 八 抗体的制备1 多克隆抗体 polyclonalantibody PcAb 2 单克隆抗体 monoclonalantibody McAb 3 基因工程抗体 engineeringantibody 抗血清 多克隆抗体 的制备 Humanization Chimeric ReshapedAntibody 思考题以HBsAg分别免疫小鼠和兔 均获得了特异性的IgM和IgG类anti HBs 请分析这些抗体结构和功能的异同点 以杂交瘤技术制备鼠单克隆抗体技术上已十分成熟和稳定 工作机理也很简单 但迄今以该技术制备人单克隆抗体仍很困难 请分析可能的原因及解决路径
