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1、 第三章外周神经系统药物 神经系统组成 胆碱能药物肾上腺素能药物 镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药 局部麻醉药 传出神经系统 传出神经系统药物的作用环节 第一节拟胆碱药 乙酰胆碱 是运动神经 交感神经节前纤维和副交感神经节前节后纤维的化学递质 乙酰胆碱的生物合成 拟胆碱药 是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按作用机制不同分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 一 胆碱受体激动剂 M胆碱受体 主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处 该受体对毒蕈碱比较敏感 N胆碱受体 主要分布在骨骼肌细胞和神经节细胞 该受体对烟碱比较敏感 乙酰胆碱对两者都有激动作用胆碱受体激动剂 胆碱酯类 生物碱类
2、 M受体激动剂 N受体激动剂 实验室工具药 M受体激动剂的临床应用 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M样作用 引起心肌收缩力减弱 心率减慢 消化道 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩 动脉血管平滑肌松弛 血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩 腺体分泌增加 M受体激动剂主要用于手术后腹气胀 尿潴留 降低眼内压 治疗青光眼 治疗阿尔茨海默症 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用 可用于止痛 2 胆碱酯类胆碱受体激动剂 乙酰胆碱结构改造 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 ACh为季铵结构 不易透过生物膜 因此生物利用度极低 ACh化学稳定性较差 在水溶液 胃肠道和血液中均
3、易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 构效关系 乙酰基用乙基或苯基取代活性下降 季铵基部分的N原子是活性必须的 被其他原子取代后活性下降酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳乙基链上 位C上的H若要取代可用甲基 延长作用时间 且N样作用大于M样作用 季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低 有时甚至转为拮抗作用 结构中带正电荷的基团是活性所必须的 可以是三甲基季铵结构 也可通过叔胺结构质子化得到一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链 C C O C C N 五原子规则 由乙酰胆碱结构改造得到胆碱酯类M受体激动剂 胆
4、碱酯类M受体激动剂 胆碱酯类M受体激动剂 氯贝胆碱Bethanecholchloride 2 Aminocarbonyl oxy N N N trymethyl 1 propanaminiumchloride临床用途 M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 用于术后腹气胀 尿潴留 Bethanechol的手性 S 异构体的活性大大高于R 异构体 3 生物碱类胆碱受体激动剂 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱Pilocarpine叔胺类化合物 在体内的活性形式是季铵正离子 临床用途 缩瞳 治疗青光眼 Pilocarpine稳定性 Pilocarpine衍生物 前药 在眼组织酯酶作用下转
5、化为原药氨甲酸酯类似物 长效 4 选择性M受体亚型激动剂 西维美林CevimelineM1 M3受体激动剂2000年上市 口腔干燥症占诺美林XanomelineM1受体激动剂阿尔茨海默病 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 酶与乙酰胆碱的结合通过三种键 离子键氢键共价键 乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子 其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷 其催化三联体的构成 Ser His Glu 与通常丝氨酸蛋白酶 Ser His Asp 有所不同 AChE活性中心位于谷底 由三个主要区域组成 酯解部位阴离子部位疏水性区域 乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷 乙酰胆碱酯酶催化
6、乙酰胆碱水解机制 ACh AChE可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙酰化酶的水解 游离酶 氨基甲酸酯稳定使AchE稳定 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类 毒扁豆碱季铵类 溴新斯的明叔胺类 盐酸多奈哌齐其他类 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 NeostigmineBromide的发现 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明NeostigmineBromide3 Dimethylamino carbonyl oxy N N N trimethyl benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴
7、留 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流延等 可用阿托品对抗 NeostigmineBromide的结构特点 NeostigmineBromide的代谢 口服后主要代谢物是酯水解产物溴化3 羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性 Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程 二甲氨基甲酰化酶 酶的复活 NeostigmineBromide同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 抗胆碱酯酶药 经典的抗胆
8、碱酯酶药 药物本身是AChE的底物 溴新斯的明 非经典的抗胆碱酯酶药 不是AChE的底物 在一段时间内占据酶的活性中心 使其不能催化乙酰胆碱水解 治疗老年痴呆 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 不是胆碱酯酶的底物 他克林Tacrine 多奈哌齐Donepezil 卡巴拉汀Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 加兰他敏Galantamine 石杉碱甲HuperzineA 美曲膦酯Metrifonate 敌敌畏Dichlorvos DDVP 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 第二节抗胆碱药 生物碱类M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂N受体拮抗剂 M受体拮抗剂muscarinicrecepto
9、rantagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体 唾液腺 汗腺 胃液 分泌 散大瞳孔 加速心率 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 临床用于治疗消化性溃疡 散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品Atropine 东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱Anisodine 硫酸阿托品AtropineSulphate 托品 莨菪醇 托品酸 莨菪酸 酯 稳定性 碱性易水解 代谢鉴别反应 托品酸Vitali反应 莨菪酸的特异反应 作用与用途 M受体拮抗剂 具有散
10、瞳 解痉 抑制腺体分泌 抗心律失常 抗休克等广泛的药理作用 兴奋中枢神经是其毒副作用 叔胺 临床主要用于治疗各种内脏绞痛 胃痛 肠绞痛 肾绞痛 呼吸道解痉及散瞳 也用于有机磷中毒时的解救 茄科生物碱类中枢作用 氧桥 羟基 中枢作用 东莨菪碱最强 山莨菪碱最弱 樟柳碱弱于阿托品 氧桥使分子脂溶性增加 羟基使分子极性增加 Atropine的半合成类似物 季铵盐 短时作用药 Scopolamine的半合成类似物 胃肠道支气管 M1 M3 长效吸入剂 二 合成M受体拮抗剂1 M受体亚型非选择性拮抗剂 药效基本结构 氨基乙醇酯酰基上的大基团 阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂的结构通式 合成M受体拮抗剂的
11、构效关系 1 R1和R2部分为较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 当R1和R2为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 尤其两个环不一样时活性更好 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 但环状基团不能过大 如R1和R2为萘基时则无活性 格隆溴铵 合成M受体拮抗剂的构效关系 2 R3可以是H OH CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时 可通过形成氢键使与受体结合增强 比R3为H时抗胆碱活性强 所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH 丙环定 合成M受体拮抗剂的构效关系 3 X是酯键 COO 氨基醇酯类X是 O 氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类将X
12、去掉且R3为H R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类 格隆溴铵 氨基醇酯类 奥芬那君 氨基醚类 丙环定 氨基醇类 托特罗定 氨基酚类 托吡卡胺 氨基酰胺类 异丙碘铵 氨基酰胺类 合成M受体拮抗剂的构效关系 4 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 R4 R5通常以甲基 乙基或异丙基等较小的烷基为好 N上取代基也可形成杂环 哌啶 苯海索 5 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以n 2为最好 碳链长度一般在2 4个碳原子之间 再延长碳链则活性降低或消失 溴丙胺太林PropanthelineBromide N Methyl N 1 methylethyl N 2 9H xanthe
13、n 9 ylcarbonyloxy ethyl 2 propanaminiumbromidePropantheline中枢副作用小 外周抗M胆碱作用与Atropine类似 及弱的神经节阻断作用 特点是对胃肠道平滑肌有选择性 主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗 理化性质 碱性水解 生成占吨酸 不溶于水 SynthesisofPropanthelineBromide 2 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平Pirenzepine 替仑西平Telenzepine M1 M4 胃及十二指肠溃疡 慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕Otenzepad 喜巴辛Himbacine M2
14、窦性心动过缓 心传导阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂 索利那辛Solifenacin 达非那新Darifenacin M3 尿频 尿失禁 三 N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonists N受体的结构及功能神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 神经肌肉阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 N2受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂 非去极化型肌松药 竞争性肌松药 与N2受体结合 阻断乙酰胆碱与N2受体结
15、合及去极化作用 临床多用 去极化型肌松药 与N2受体结合并激动 长时间去极化 阻断神经冲动传递 去极化型神经肌肉阻断剂 氯 非去极化型神经肌肉阻断剂 生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱 防己科类生物碱 毒性大现少用四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵 苯磺阿曲库铵 双季铵结构非去极化型肌松药 作用强 起效快 维持时间短 不影响心 肝 肾功能 无蓄积性 安全性好 泮库溴铵 1 1 2b 3a 5a 16b 17b 3 17 双 乙酰氧基 雄甾烷 2 16 二基 双 1 甲基哌啶鎓 二溴化物 结构特征及作用 雄甾烷母核乙酰胆碱结构片断 2个 双季铵结构 非去极化型肌松药 与乙酰
16、胆碱争夺同一受体 阻止神经冲动时释放的乙酰胆碱对运动终板膜引起的去极化作用 使骨骼肌松弛 甾类非去极化神经肌肉阻断剂第一个上市的药物 临床应用 临床用于外科手术麻醉的辅助用药 有利于气管插管 现已取代筒箭毒碱作为临床手术首选药物 PancuroniumBromide的同型药物 维库溴铵VecuroniumBromide 罗库溴铵RocuroniumBromide 哌库溴铵PipecuroniumBromide 瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide 第三节肾上腺素受体激动剂 20世纪初发现肾上腺素的活性 1940年代 认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质 去甲肾上腺素的生物合成与代谢 去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质 末梢内的含量约为细胞体内的3 300倍 去甲肾上腺素与肾上腺素和 或 受体可逆结合 激发生化级联反应 产生效应器细胞的生理效应 去甲肾上腺素 norepinephrine NE 多巴胺和肾上腺素的生物合成 酪氨酸 多巴 多巴胺 NE的代谢 AR 醛还原酶AD 醛脱氢酶 一 拟肾上腺素药物 拟肾上腺素药 Adrenergicdrugs
