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1、帕金森病 剂末现象 的治疗策略 第三军医大学新桥医院 陈晓燕 目录 剂末现象 的现状与诊断 帕金森病 ParkinsonDisease PD 运动症状 运动迟缓肌强直震颤姿势障碍 是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病 潜伏期 起病 诊断 早期非运动性症状 特征性表现 运动症状 帕金森病程图 显著的病理改变发生于运动症状之前 帕金森病多巴胺能神经元的丢失 剩余多巴胺能神经元 时间 年 非运动症状 Halperinetal Neurotherapeutics 2009 6 128 140 Lang Neurology 2007 68 948 952 Rossetal AnnNeurol
2、2008 63 167 173 睡眠嗅觉情绪自主神经系统 纹状体神经元中多巴胺含量明显减少70 80 PD患病率约为100 300 10万人1 我国 65岁的患病率约为1 7 2 1 ElbazA etal RevNeurol Paris 2016Jan 172 1 14 26 2 ZhangZX etal Lancet 2005 365 595 73 SavicaR etal JAMANeurol 2016Aug1 73 8 981 9 一项基于人群 30年 1976 2005 观察PD发病率的研究表明 PD发病率逐年上升 且随年龄的增长而升高 男性 70岁 3 PD发病率较高 随年龄增长而
3、升高 PD严重危害患者健康 PD患者先后或同时出现运动症状和非运动症状 严重影响患者工作和日常生活能力 为患者家庭和社会带来沉重负担 中国帕金森病治疗指南 第三版 中华神经科杂志 2014 43 6 428 433 PD的临床分期与临床表现 HawkesCH etal ParkinsonismRelatDisord 2010Feb 16 2 79 84 BraakH etal NeurobiolAging 2003Mar Apr 24 2 197 211 非运动症状运动症状运动并发症 非运动症状 1期2期3期4期5期6期 临床前期 嗅觉障碍 自主神经功能障碍和睡眠障碍等 临床期 四主征 震颤
4、运动迟缓 强直 姿势步态障碍 临床中晚期 症状波动 包括剂末现象和 开 关 现象视幻觉 痴呆等精神症状 剂末现象于PD早中晚期都有发生 但中晚期发生率更高 HawkesCH etal ParkinsonismRelatDisord 2010Feb 16 2 79 84 BraakH etal NeurobiolAging 2003Mar Apr 24 2 197 211 PD的疾病进展 Braak分期 与临床表现 目录 剂末现象 的现状与诊断 左旋多巴是PD治疗最有效的药物 临床上最常使用的药物 常与多巴胺脱羧酶抑制剂联合使用 卡比多巴 苄丝肼 OertelW etal JNeurochem
5、2016Oct 139Suppl1 325 337 然而 左旋多巴 蜜月期 短 疗效随其使用时间的延长而减退 临床常发生症状波动和异动 左旋多巴治疗PD 蜜月期 短 运动并发症 StocchiF ParkinsonismandRelatedDisorders15 Supplement1 2009 S9 S15 VanessaK Hinson CurrentTreatmentOptionsinNeurology 2010 12 186 199 StacyM etal MovDisord 2005Jun 20 6 726 33 剂末现象 指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前 出现可预测的一种或
6、多种帕金森病征兆或症状 剂末现象是左旋多巴治疗常见的并发症 症状控制 症状再现 剂末现象 左旋多巴治疗 多巴胺缓冲机制破坏早期 可以储存 缓冲外源性LD 多巴胺浓度相对稳定中晚期 缓冲机制减退 多巴胺浓度不稳定 剂末现象的发生原因 StacyM etal MovDisord 2005Jun 20 6 726 33 左旋多巴治疗 多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动 早期 虽然外源性重复补充L dopa导致血浆L dopa浓度波动 但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定晚期 外源性重复补充L dopa导致血浆L dopa浓度波动 纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动 剂末现象的发生原因 Sta
7、cyM etal MovDisord 2005Jun 20 6 726 33 既往观念 2014中国PD治疗指南 现有证据提示早期应用小剂量 400mg d 左旋多巴不会加速疾病进展 并不增加异动症发生 2014年PD指南 早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展 异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加 日剂量大于600mg异动症发生率高达55 8 不随使用时机而有所变化 异动症的发生取决于疾病的病程 WarrenOlanowC etal MovDissord 2013 28 8 1064 71 运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加 DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者 在研究终点 观
8、察者根据患者的临床症状决定是否应用左旋多巴治疗 在随后的18个月期间 评估患者运动并发症的发生情况 FahnS etal AnnNeurol 2008 64Suppl2 S56 64 运动并发症发生率 治疗时间 月 剂末现象随LD使用时间的延长而增加 服用左旋多巴1年内 出现剂末现象的患者已接近30 服用左旋多巴5年以上 出现剂末现象的患者比例高于60 ChenW etal TranslNeurodegener 2014Dec5 3 1 26 StacyM etal ClinNeuropharmacol 2006 29 6 312 21 剂末现象的出现是疾病进展的重要信号 早期识别显得异常重要
9、 管理可控因素 防治运动并发症 不可控因素 可控因素 发病年龄 发病年龄早的患者更易发生运动并发症 病程 病程越长 发生运动并发症风险越高 病情严重程度 疾病越严重 越易发生运动并发症 初始治疗药物选择 早发型PD左旋多巴需注意尽可能小剂量 左旋多巴治疗时间 左旋多巴治疗时间越长发生运动并发症风险越高 左旋多巴剂量 左旋多巴剂量越大发生运动并发症风险越高 WOQ 9 Wearing offquestionnaire 9 汇集9种最为重要的PD临床症状1 3 运动障碍学会 MDS 推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查2 1 StacyM etal ClinNeuropharmacol 2006
10、 29 6 312 21 2 AntoniniA etal MovDisord 2011 26 12 2169 753 StacyMA etal ParkinsonismRelatDisord 2008 14 3 205 12 WOQ 9量表可用于剂末现象早期筛查 WOQ 9量表的使用方法简单方便 1 StacyM etal ClinNeuropharmacol 2006 29 6 312 21 2 StacyMA etal ParkinsonismRelatDisord 2008 14 3 205 12 示例中的患者存在剂末现象 结果判断 如果有一项或以上的症状出现 并在下次服药后得到改善或
11、消失 同一症状 在第一栏和第二栏均有 则说明 剂末现象 已经存在 WOQ 9对剂末现象有较高的敏感性 StacyMA etal ParkinsonismRelatDisord 2008 14 3 205 12ChanA etal ClinNeurolNeurosurg 2011 113 7 538 40 一项横断面研究纳入216例经WOQ 9量表诊断为PD的患者 结合内科医生诊断标准 评估WOQ 9量表的敏感性和特异性1一项验证性研究纳入101例PD患者 评估WOQ 9量表的敏感性和特异性2 横断面研究 验证研究 目录 剂末现象 的现状与诊断 PD的主要治疗药物 PD药物治疗作用靶点 主要包括
12、恩他卡朋 托卡朋 主要包括司来吉兰 雷沙吉兰 MAO B抑制剂 COMT抑制剂 NMDA N 甲基 D 天冬氨酸 NMDA阻滞剂 OertelW etal JNeurochem 2016Oct 139Suppl1 325 337 左旋多巴 国内最新PD治疗专家共识 ChenS etal TranslNeurodegener 2016Jun30 512 运动并发症的处理以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主 中华神经科杂志 2014 47 6 1 6 国内外指南推荐COMT抑制剂治疗伴症状波动的PD患者 1 PahwaR etal Neurology 2006 66 7 983 95 2 NICE
13、guideline PARKINSON SDISEASE Nationalclinicalguidelinefordiagnosisandmanagementinprimaryandsecondarycare 2006 3 SIGNguideline DiagnosisandpharmacologicalmanagementofParkinson sdisease Anationalclinicalguideline 2010 4 FerreiraJJ etal Eurjneurol 2013 20 1 5 15 5 中国帕金森病治疗指南 第三版 J 中华神经科杂志 2014 43 6 428
14、 433 6 ChenS etal TranslNeurodegener 2016Jun30 512 托卡朋使用时应注意其肝脏毒性 雷沙吉兰尚未在中国大陆地区上市 COMT抑制剂可选择性抑制COMT 而左旋多巴是COMT的底物 所以其可以通过抑制COMT而减少左旋多巴在外周的分解代谢 SchragA etal LancetNeurol 2005Jun 4 6 366 70 多巴脱羧酶 DDC 多巴脱羧酶抑制剂 DDCI 单胺氧化酶B抑制剂 MAO B抑制剂 COMT抑制剂 MAO B抑制剂 COMT抑制剂 COMT抑制剂作用机制 COMT抑制剂可显著提高左旋多巴生物利用度 一项开放交叉试验 纳
15、入基线服用左旋多巴标准片 控释片治疗PD患者 加用200mg恩他卡朋至第10天 第11天开始交换左旋多巴剂型 保持恩他卡朋治疗至第20天 KaakkolaS etal EurJNeurol 1995Sep 2 4 341 7 ng h ml 恩他卡朋显著提高标准片 控释片左旋多巴平均AUC 两组左旋多巴AUC与基线值比较 与基线相比 P 0 001 P 0 001 一项随机双盲交叉试验 纳入16名健康男性志愿者 随机接受恩他卡朋或安慰剂联用左旋多巴 卡比多巴 两组不同时间间隔内左旋多巴谷浓度变化 Cmin ng ml 左旋多巴血药浓度变化 ng ml 与安慰剂相比 P 0 0097 P 0 0
16、011 两组患者左旋多巴血浆浓度日波动值 PaijaO etal ClinNeuropharmacol 2005May Jun 28 3 115 9 COMT抑制剂有效提高左旋多巴谷浓度并能显著降低左旋多巴浓度波动 Kuoppamaki等回顾并分析了恩他卡朋治疗伴剂末现象PD患者的 期随机双盲试验 分析研究包括北美帕金森研究组研究 NOMECOMT研究 Celomen研究和2003年Brooks等进行的研究共808例伴剂末现象的患者 其中475例患者接受恩他卡朋治疗 333例接受安慰剂治疗 研究结果显示 与安慰剂相比 无论是否服用多巴胺激动剂或司来吉兰 恩他卡朋治疗均显著增加开期时间 P 0 0001 或减少关期时间 P 0 0001 Kuoppam kiM etal ActaNeurolScand 2014Oct 130 4 239 47 基线第2周第6 8周第16周第24周 关 期时间变化 平均值 95 CI h 恩他卡朋组与安慰剂组患者治疗期间 开 关 期时间变化 恩他卡朋 安慰剂 汇总 期分析显示联用COMT抑制剂可增加 开 期 减少 关 期 NOMECOMT研究 Rinne等
