《精编》无菌制剂质量风险管理实务

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1、无菌制剂质量风险管理 吴军E mail matewu QQ 7320504232008 3 关于GMP执行问题的思考 第一层次 符合性文件体系基本执行第二层次 有效性质量风险的控制 ICHQ9 质量体系的持续改进 ICHQ10 第三层次 质量文化的树立设计质量 ICHQ8 质量文化 零缺陷 的建立 GMP有效性的提高 风险管理验证状态的维护质量保证技术GMP的技术的支撑实验室控制稳定性试验计量管理质量信息统计与回顾质量体系的持续改进机制的建立 CAPA 质量持续改进来源 Q10 环境监测 维修 校验 维护 投诉 退货 稳定性数据 偏差处理 物料平衡 收率 审计 年度回顾 CAPA纠正措施与预防

2、措施 本节内容 质量风险管理产生的背景风险与质量风险管理概念质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用 为什么要风险管理 业务 变化 人生 风险无处不在帮助进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施 药品生命周期中的风险管理 研究 临床前 临床 上市 质量 ICHQ9 安全 有效 生产和销售 GLP GCP GMP GDP 生命周期中止 为什么药品质量需要引入风险管理的概念 FDA首开先河 2002年8月提出 科学的基于风险评估的产品质量管理理念 在继续保证药品质量的同时 引入两个前沿概念 风险管理和质量系统 鼓励药品生产过程中最新

3、科技进展 以平等的 相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查 使法规与生产标准的应用保持一致 使各项管理能够促进生产部门的创新 最有效地将FDA的人力 物力 财力用于处理最主要的健康风险 近二十年制药业环境的变化 日益增加的药品数量以及对公众健康的影响FDA的法规检查数量呈下降趋势FDA对规范产品质量的经验和教训的积累制药科学和生产技术有了快速的发展生物技术药物的出现和质量管理科学的发展 GMP的发展进程 通过过程风险分析这一工具来 设计质量 避免质量问题出现 质量控制 质量保证 过程控制 设计质量 被动性控制 建立质量体系 主动设计 新理念的发展 什么是风险 风险 是危害发生的可能性

4、和严重性的组合 ICHQ9 风险VS收益 低风险高风险 低收益高收益 没劲 没那么便宜 没头脑 常识 几个术语 风险 是危害发生的可能性及其危害程度的综合体 风险管理 即系统性的应用管理方针 程序实现对目标任务的风险分析 评价和控制 风险分析 即运用有用的信息和工具 对危险进行识别 评价 风险控制 即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行 及执行后结果的评价 风险管理 有什么风险 从哪儿来 对什么有影响 严重程度怎样 我们如何应对 严重程度严重轻微 几率低几率高发生的可能性 应急方案 过程控制 积极管理 忽略 根据风险管理方法和工具 制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策 利用有限的资源 最

5、大化的减小风险 风险管理的特点 很重要很困难不精确 相对于获得精确的答案 全面的考量 选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的 风险管理的原则 风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益 质量风险管理程序实施的力度 形式和文件的要求应科学合理 并与风险的程度相匹配 风险管理的应用程序 ICHQ9 风险管理过程 风险评估 对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估 1 什么时候出错2 出错的可能性有多大3 结果是什么 严重性 风险控制 制订降低和 或接受风险的决定 1 风险是否在可接受的水平以上 2 怎么才能降低 控制或消除风险3 在利益 风险和资源间合适的平衡

6、点是什么 4 作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态 风险通报 风险回顾 决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息 风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾 质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论 评估结果需被量化 发生的可能第1级 稀少 发生频次小于每十年一次 第2级 不太可能发生 发生频次为每十年一次 第3级 可能发生 发生频次为每五年一次 第4级 很可能发生 发生频次为每一年一次 第5级 经常发生 几乎每次都可能发生 严重程度第1级 可忽略第2级 微小第3级 中等第4级 严重第5级 毁灭性 风险指示值 危害严重

7、性指数值X危害发生频次指数值 质量风险评估 低风险 1 5中等风险 5 9高风险 10 25 主要的风险管理工具 基本的风险管理的简明方法流程图检查表过程图因果分析图失效模式与影响分析 FMEA 失败模式 影响和关键点分析 FMECA 过失树枝分析 FTA 危害源分析和关键控制点 HACCP 危害源可操作性分析 HAZOP 初步危害源分析 PHA 风险评级和过滤支持性统计学分析工具 风险管理应用示例 国食药注 2005 234号 关于颁布和执行 中国药典 2005年版有关事宜的通知 第八项 制剂通则中的原则性要求 不作为药品检验中的必检项目 但必须符合相应的要求 如 口服制剂等剂型的微生物限度

8、检查 若检验时 亦应符合规定 如何确保确保微生物限度项能符合要求 无菌制剂微生物污染风险评估 第一步 风险评估影响因素 物料 器具 每个生产步骤的操作 环境 中间产品的存放 内包装材料 风险分析 各因素的风险程度如何风险评价 确定主要的风险第二步 风险控制第三不 定期回顾 FMEA矩阵法 低风险 1 8 中等风险 8 36 高风险 36 125 质量风险评估 风险管理的应用范围 流程 材料 设计 生产 销售 病人 设施 在各个环节都能应用风险管理的模式 G Claycamp FDA June2006 生产中的质量风险管理应用 验证使用最接近极端的情况来确定核实 确认和验证工作的范围和程度 如分

9、析方法 过程 设备和清洁方法 确定后续工作程度 如取样 监控和再验证 对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分 生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度 如 受控的情况下减少测试 结合参数和实时释放来评估和过程分析技术 PAT 的使用提供依据 质量管理中的质量风险管理应用 稳定性研究结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异 如 冷链管理 带来的对产品质量的影响 超标结果在超标结果的调查期间 确定可能的根本原因和纠正措施 再试验期 失效期对中间体 辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估 注射剂的特点 药效迅速 作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部

10、定位作用注射给药不方便且注射时疼痛直接入血制剂 质量要求比其他剂型更严格 使用不当更易发生危险制造过程复杂 生产费用较大 价格较高 注射剂的一般质量要求 无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应 特别是一些非水溶剂及一些附加剂 必须经过必要的动物实验 以确保安全 注射剂的一般质量要求 渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近 血液pH7 4 必要的物理和化学稳定性 以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液 如复方氨基酸注射液 其降压物质必须符合规定 确保安全 注射剂生产的风险

11、分析 内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员 无菌药品生产的管理要点 防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物装量准确 最终灭菌产品无菌保证的主要环节 产品无菌保证 灭菌工艺 灭菌前微生物污染 包装密封性 灭菌设备 生产环境 设备和生产过程 原料 生产时限 灭菌工艺验证 二次污染 无菌保证管理体系 原材料和内包装材料的风险评估 潜在风险 微生物质量缺陷后果 可导致产品灭菌前微生物含量失控产生风险的原因供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理不完善 原材料和内包装材料的风险评估 管理措施采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选

12、每批检查微生物含量 严格管理仓储条件输液瓶定点采购 热塑封装 防止淋湿和昆虫污染注射用水80 以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样 对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素风险水平 年度质量回顾证明质量稳定 可以接受 灭菌前各工序风险评估 潜在风险 灭菌前微生物失控 后果 超出已验证的灭菌工艺的范围 导致灭菌不彻底 原因 设备清洁 消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖 灭菌前各工序风险评估 管理措施 监控 制定灭菌前微生物含量警戒 纠偏 合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况年度质量回顾可反映整体状况 灭菌前各工序风

13、险评估 管理措施 设备清洁 计算机管理设备的状态经验证的CIP和SIP程序由计算机控制关键参数 水温 清洁剂浓度 流速 时间 阀门的开闭 蒸汽温度 压力等SOP详细规定各种生产计划模式下CIP SIP的周期与有效期 管理措施 消除生产环境和人员造成的污染 符合欧盟动态标准的洁净区备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测 C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装 最大限度减少人员接触原料的机会 管理措施 工艺和关键设备偏差 控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器 使用前后完整性测试 使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电 通风系统故障 环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证 设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器 实施风险评估就像 最薄弱的环节不再是问题 机遇和优势 鼓励透明决策使决策更科学帮助交流多方面团队合作赢得各方的信任采用预防措施主动控制风险共享知识行为改变更好理解风险决策接受风险 谢谢