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1、二 乙酰胆碱酯酶抑制剂 定义 该药能抑制乙酰胆碱酯酶 因此可导致乙酰胆碱的积聚 从而延长其作用 又称抗胆碱酯酶药 因不与胆碱受体直接作用 属于间接拟胆碱药 根据与酶结合力的不同分为两类 可逆性抗胆碱酯酶药 这类药物能够与乙酰胆碱酯酶的活性中心结合 使酶暂时失活 但其结合不牢固 经过一定时间后 胆碱酯酶可恢复活性 治疗重症肌无力 青光眼 新上市的药物 治疗老年痴呆 不可逆性抗胆碱酯酶药 这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合 所形成的复合物难以水解 胆碱酯酶的活性不能恢复 所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶的长时间被抑制 对人体有害 多用于杀虫剂或战争毒剂 抗胆碱酯酶药 生物碱类 毒扁豆碱季铵类
2、 溴新斯的明叔胺类 盐酸多奈哌齐其他类 1 结构 代表药物 溴新斯的明 2 合成路线 氨基甲酸酯类 间氨基苯酚 硫酸二甲酯 3 结构特点 X 氨甲酸酯 芳香环 季铵碱阳离子 阴离子 Br 临床常用供口服 或CH3SO4 甲硫酸新斯的明供注射用 二甲氨基甲酰化酶C 由于氮上孤电子对的参与 其水解释出乙酰胆碱酯酶和二甲氨基甲酸的速度很慢 需要几分钟 因此导致乙酰胆碱的积聚 延长并增强了乙酰胆碱的作用 属于乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂 4 化学性质 1 水解反应 本品性质较稳定 不易水解 但其与氢氧化钠溶液共热 酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸 后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺 2 鉴别反应 水
3、解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应 生成红色的偶氮化合物 4 临床应用 主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留 副作用 大剂量时可引起恶心 呕吐 腹泻 流泪 流涎等 可用阿托品对抗 5 体内代谢 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏 故口服剂量远大于注射剂量 口服后尿液内无原型药物排出 但能检出两个代谢物 其中一个为酯水解产物溴化3 羟基苯基三甲铵 第二节抗胆碱药 AnticholinergicDrugs 胆碱能神经系统 低下引起的病理状态 拟胆碱药物治疗 过度兴奋引起的病理状态 药物治疗 抗胆碱药 是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体 却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合 产生
4、抗胆碱作用的药物 又称胆碱受体拮抗剂 1 概念 N2受体阻断剂 肌松药 神经肌肉 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类 M受体拮抗剂 N1受体阻断剂 降压药 心血管系统 2 分类 N受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂 阿托品 东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱等 溴丙胺太林 哌仑西平 M1 喜巴辛 M2 等 作用机制 非去极化型肌松药 竞争性肌松药 去极化型肌松药 一 M胆碱受体拮抗剂 M受体阻断剂 最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱 对阿托品的结构改造 发展了合成的解痉药和合成的散瞳药 M受体拮抗剂 茄科生物碱类M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂 2 代表
5、药物 硫酸阿托品 1 结构与命名 莨菪烷 3 3 莨菪醇 伪莨菪醇 莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1 C3和C5 由于内消旋而无旋光性 天然的 莨菪酸为S 构型 由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 所以阿托品是莨菪碱的外消旋体 其抗胆碱活性主要来自S 莨菪碱 虽然S 莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍 但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8 50倍 毒性更大 所以临床用其更安全 也更易制备的外消旋体 因此 外消旋体阿托品应用于临床 S 托品酸 椅式 船式 阿托品是由莨菪醇与a 羟甲基苯乙酸 莨菪酸 形成的酯 又称为莨菪碱 有两种稳定的构象式 2 化学性质 莨菪醇 消旋莨菪酸 阿
6、托品分子中的酯键易被水解 在弱酸性或近中性条件下稳定 酸性增强或碱性时易水解 生成莨菪醇和消旋莨菪酸 pH3 5 4 0最稳定 故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液 0 1mol L 调节溶液pH 并加入1 氯化钠作稳定剂 水解反应 碱性 阿托品分子中有一个叔胺氮原子 具有较强的碱性 在水溶液中是酚酞呈红色 可与酸形成稳定的盐 如HCl H2SO4等 临床上用其硫酸盐 旋光性 有3个手性碳原子 但是由于经一氮桥相连 引起分子内消旋 所以无旋光性 为外消旋体 Vitali反应 阿托品用发烟硝酸加热处理时 水解产生的莨菪酸经硝化后 生成三硝基衍生物 在氢氧化钾醇溶液中 初显深紫色 后转暗红色 最后
7、颜色消失 是莨菪酸的特异反应 阿托品 鉴别反应 氧化反应 阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时 水解生成的莨菪酸易被氧化 可生成苯甲醛 发出苦杏仁味 沉淀反应 阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应 3 合成路线 可经过提取法或全合成法制备 4 代谢 阿托品 胃肠道吸收 粘膜 眼 皮肤 吸收 阿托品在肝脏代谢 产生几种代谢物 其中包括托品和托品酸 5 临床应用 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用 能解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌 抗心律失常 抗休克 临床用于治疗各种内脏绞痛 麻醉前给药 盗汗 心动过缓及多种感染 中毒性休克 用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳 还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救 茄科
8、生物碱类 颠茄曼陀罗莨菪 莨菪碱 阿托品 东莨菪碱 天仙子碱 茄科植物 分离 阿托品 东莨菪碱 20世纪60年代 我国学者从分布于青海 四川 西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱 化学结构与阿托品及东莨菪碱类似 经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱 山莨菪碱樟柳碱 化学结构与活性关系 对中枢作用的活性顺序 与氧桥和羟基有关 氧桥使分子亲脂性增加 中枢作用加强 羟基使分子极性增加 中枢作用减弱 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 有氧桥 无氧桥无羟基 有氧桥有羟基 无氧桥 仅有羟基 对中枢神经系统具有明显的抑制作用 镇静药 中枢作用最弱 仅有兴奋呼吸中枢的作用 二 合成的M胆碱受体拮抗剂
9、 由于阿托品的作用非常广泛 临床应用中也常引起多种不良反应 对阿托品化学结构进行改造 目的是寻找选择性高 作用强的合成药物 但是临床上应用大多数合成药物的作用 副作用等与阿托品近似 但是随着M受体各种亚型 M1 M2 M3 的发现 对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展 如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等 2 代表药物 溴丙胺太林 1 2 3 4 5 6 7 8 10 9 1 结构 溴丙胺太林与NaOH试液煮沸 酯键水解 生成呫吨酸钠 用稀盐酸中和 析出呫吨酸固体 呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色 并微显绿色荧光 2 理化性质 3 临床用途 溴丙胺太林是阿托品结构改
10、造中发展出的合成抗胆碱药之一 有较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 特点是对胃肠道平滑肌有选择性 4 M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平Pirenzepine 替仑西平Telenzepine M1 M4 胃及十二指肠溃疡 慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕Otenzepad 喜巴辛Himbacine M2 窦性心动过缓 心传导阻滞 3 化学结构与作用特点 阿托品的结构中具有氨基醇酯 与乙酰胆碱很相似 只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子 但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当 托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大 因此氨基乙醇酯被认为是 药效基本结构 atropine的酰基部
11、分带有苯基 这是与乙酰胆碱不同的关键所在 显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要 合成M受体拮抗剂的结构通式 1 R1和R2部分为较大基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合 阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合 当R1和R2为碳环或杂环时 可产生强的拮抗活性 尤其两个环不一样时活性更好 R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环 但环状基团不能过大 如R1和R2为萘基时则无活性 可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合 3 合成M受体拮抗剂的构效关系 2 R3可以是H OH CH2OH或CONH2 由于R3为OH或CH2OH时 可通过形成氢键使与受体结合增强 比R3为H时抗胆碱活性强 所以大多数M受体强效拮
12、抗剂的R3为OH 3 X为酯键 COO 氨基醇酯类X是 O 氨基醚类将X去掉且R3为OH 氨基醇类将X去掉且R3为H R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类 4 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构 R4 R5通常以甲基 乙基或异丙基等较小的烷基为好 N上取代基也可形成杂环 5 环取代基到氨基氮原子之间的距离 以n 2为最好 碳链长度一般在2 4个碳原子之间 再延长碳链则活性降低或消失 二 N受体拮抗剂 1 N受体拮抗剂的功能1 神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体 阻断神经冲动在神经节中的传递 主要呈现降低血压的作用 现多被其他降压药取代 2 神经肌肉阻断
13、剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 导致骨骼肌松弛 临床用作麻醉辅助药 2 神经肌肉阻断剂 按作用机制 去极化型 depolarizing 肌松药与N2受体结合并激动受体 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化 阻断神经冲动的传递 导致骨骼肌松弛 非去极化型 nondepolarizing 肌松药和乙酰胆碱竞争 与N2受体结合 因无内在活性 不能激活受体 但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用 使骨骼肌松弛 因此又称为竞争性肌松药 可给予抗胆碱酯酶药逆转 生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮
14、抗剂泮库溴铵 按化学结构和来源不同 苯磺阿曲库铵atracuriumbesilate 1 结构特点 分子结构中有4个手性中心 C 1 N 2 C 1 N 2 理论上存在16个旋光异构体 由于分子的对称因素等原因 异构体数目减少 这些异构体中 以1R cis 1 R cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强 为苯磺阿曲库铵的3倍 不引起组胺释放和心血管副作用 已用于临床 具有分子内对称的双季铵结构 在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代 使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应 以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 生成N 甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物 1 结构特点 2 稳定性 苯磺阿曲库
15、铵避免了对肝 肾代谢的依赖性 解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷 蓄积中毒问题 苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强 起效快 1 2min 维持时间短 约0 5h 不影响心 肝 肾功能 无蓄积性 是比较安全的肌松药 在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时 应注意pH和温度对稳定性的影响 Hofmann消除和酯水解均被碱催化 而酯水解也被酸催化 因此pH3 5时最稳定 温度低时反应速度降低 所以制备注射液时应控制pH 3 5并在2 8 贮存 3 临床用途 5 同类药物 近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵 前者起效稍慢 维持长 为一长效药物 而后者起效快 维持短 为一短效药物 两者均较安
16、全 泮库溴铵pancuroniumbromide 泮库溴铵为5a雄甾烷衍生物 分子中手性中心构型为2S 3S 5S 8R 9S 10S 13S 14S 16S 17R 在其结构中环A和环D部分 各存在一个乙酰胆碱样的结构片断 属于双季铵结构的肌松药 虽为雄甾烷衍生物 却无雄性激素作用 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 无雄性激素作用泮库溴铵无神经节阻滞作用 不促进组胺释放 治疗剂量时对心血管系统影响较小 现作为大手术辅助药的首选药物 泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂 为此类中第一个上市的药物 此类药物的研究始于60年代初 发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用 经结构改造后于1968年泮库溴铵进入临床 之后此类药物陆续有新药问世 如维库溴铵 罗库溴铵 哌库溴铵和瑞帕库溴铵 在起效时间 持续时间 作用强度 毒副作用等方面各有特点 可满足不同用途的需要 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考 实际情况实际分析 感谢您的观看和下载 Theusercandemonstrateonaprojec
