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1、病理生理学教案教学内容：细胞信号转导与疾病授课教师：贾玉杰大连医科大学病理生理教研室第十一章 细胞信号转导与疾病一、目的要求1、掌握细胞信号转导、跨膜信号转导、受体病、激素抵抗综合征的概念。2、了解 G 蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途径。3、熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系：如受体异常与疾病；G 蛋白异常与疾病；胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病；多个环节细胞信号转导障碍与疾病。在上述的每个发病环节中，要求能举出 23 个具体疾病的病名。4、了解细胞信号转导调控与疾病的防治。二、教学用具病理生理学多媒体课件病理生理
2、学挂图三、教学时间分配总共四学时，其中：1、细胞信号转导和跨膜信号转导定义 10 分钟。2、G 蛋白介导的细胞信号转导途径 30 分钟。3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 30 分钟。5、鸟氨酸环化酶信号转导途径 15 分钟。6、核受体及其信号转导途径 15 分钟。7、受体异常与疾病 30 分钟8、G 蛋白异常与疾病 20 分钟9、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 20 分钟10、多个环节细胞信号转导障碍与疾病 25 分钟11、细胞信号转导调控与疾病防治 15 分钟四、重点难点G 蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途
3、径是本章的难点，细胞信号转导障碍与疾病的关系是本章的重点。五、板书设计1、什么是细胞信号转导和跨膜信号转导2、G 蛋白介导的细胞信号转导途径3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径4、鸟苷酸环化酶信号转导途径5、核受体及其信号转导途径6、G 蛋白异常与疾病8、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病9、多个环节细胞信号转导障碍与疾病10、细胞信号转导调控与疾病防治六、教学内容概念细胞信号转导（cellular signal transduction） 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。跨膜信号转导（tr
4、ansmenbrane signal transduction）不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。第一节 细胞信号转导的主要途径一、G 蛋白介导的细胞信号转导途径(一) 腺苷酸环化酶途径(二) IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径(三) DG-蛋白激酶 C 途径二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径(non-receptor
5、 tyrosine kinases passway)三、鸟苷酸环化酶信号转导途径四、核受体及其信号转导途径类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。受体异常可表现为：受体下调（受体数目减少）或减敏（对配体刺激的反应性减弱或消失） 。受体上调（受体数目增加）或增敏（对配体刺激的反应过度） 。受体病按病因可分为：（一）遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。1.家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的 LDL 受体异常症，为常染色
6、体显性遗传。 按受体突变的类型及分子机制可分为：（1）受体合成障碍 最常见，约占 50（2）受体转运障碍 在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体（3）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异（4）受体内吞障碍与 LDL 结合后不能内吞入细胞主要临床表现:因 LDL 受体数量减少或功能异常，对血浆 LDL 的清除能力降低，患者出生后血浆 LDL 含量高于正常，发生动脉硬化的危险也明显升高。若纯合子 FH 编码LDL 受体的等位基因均有缺陷，发病率约为 1100 万，LDL 受体严重不足，血中 LDL 可高达正常人的 6 倍，儿童期即可出现冠状动脉硬化，过早死亡（20 岁前） 。若杂合
7、子基因突变，发病率约为 1500 万，患者 LDL 受体为正常人的一半，血中 LDL 可高达正常人的 23 倍，多于 4050 岁发生冠心病。2.家族性肾性尿崩症 是由于遗传性 ADH 受体异常，使肾小管对 ADH 反应性降低，引起的尿崩症。 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当 ADH 与受体结合时激活 Gs，使 AC 活性增高，从而进一步激活 PKA，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜导致管腔内水进入细胞，肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制，尿量减少。编码人 ADH 受体的基因位于 X 染色体长臂 q27-28 区段，编码由 371 个
8、氨基酸残基组成的 G 蛋白偶联受体，为 X 隐性遗传，多在 1 岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等特征，但血中 ADH 水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状3.甲状腺素抵抗综合征因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome), 临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。人类有 和 两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码 型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中 T3
9、 和 T4 水平升高（二）自身免疫性受体病定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体的抗体有两类：阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。1.重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放 Ach, Ach 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n- Ach ）受体结合，使受体构型改变，
10、离子通道开放，Na + 内流形成动作电位，肌纤维收缩。在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与 n- Ach 受体结构相似的物质，可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗 n- Ach 受体的抗体，体内抗 N 型 Ach受体的抗体通过阻断运动终板上 n- Ach 受体与 Ach 的结合，导致重症肌无力。2.自身免疫性甲状腺病病促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的 TSH 受体相结合，经 Gs 激活 AC，增加 cAMP 生成；亦可经 Gq 介导的 PLC增加 DG 和 IP3 生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。TSH 受体抗体分为（1）刺激性
11、抗体： 与受体结合后，模拟 TSH 的作用，称为 Graves 病。（2）阻断性抗体：其与受体的结合减少 TSH 与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。（三）继发性受体病已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH 、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病） 。1.心衰心肌上存在着受体 1 、 2 、 1 、 2 ，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的 1 受体减少，可降至 50以下， 2 受体数量变化不大
12、，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。2.巴金森病多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（DA）神经元变性达 80时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体 DA 含量减少。作为反向调节，可使突触后膜 D2 受体（DA 受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高 50100。受体密度增加，使突触后膜对 DA 的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。二、G 蛋白异常与疾病(一)霍乱： 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素） ，有选择性的催化 Gs 亚基上的精氨酸 201 核糖化，使 GPT 酶活性丧失，不能将 GTP 水解成 GDP，从而使 Gs处于不可逆激活状态,不断刺激 AC 生成 cAMP,胞浆中的 cAMP 含量可增加至正常的 100 倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。（二）肢端肥大症和巨人症生长激素（GH）的分泌受下丘脑 GH 释放激素和生长抑素的调节，GH 释放激素经激活 Gs ，使 cAMP 增高，促进分泌 GH的细胞增殖和分泌。垂体腺瘤的病人，由于编码 Gs 的基因突变，其特征是 Gs 的精氨酸201 被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺 227 被精氨酸或亮氨酸取代，这些突
