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1、帕金森病的诊断和治疗进展 帕金森病 Parkinson sdisease 是一种常见的中老年神经系统退行性疾病 主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化 纹状体区多巴胺递质降低 多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变 静止性震颤 肌强直 动作迟缓 姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退 便秘 睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征 定义 是一种以运动和非运动症状为临床特征 以广泛分布于中枢 自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病 非运动症状代表了可长达20年的临床前期 它与广泛分布于不局限于多巴胺黒质纹状体的突触核蛋白病理改变密切相关 除了黒质脑
2、干核团以外 突触核蛋白病理改变还波及交感和副交感神经节 腹腔 心脏 盆腔和其他许多器官 具有独特定位和慢性发展的分布规律 尤其在临床前驱期 JellingerKA JNeuralTransm2015 122 1429 1440 附 帕金森病新概念 多系统路易小体病 MLBD 帕金森病的概述 流行病学 我国65岁以上人群总体患病率为1700 10万 并随年龄增长而升高 帕金森病的概述 病理 帕金森病的概述 病理分期 帕金森病诊断时已有50 的黑质多巴胺能神经元死亡 纹状体多巴胺水平已下降80 病理研究估计临床前期大约为5到13年DAT和FDOPA影像学研究估计大约为4到15年以上 Kenneth
3、Marek etal NEUROLOGY2009 72 Suppl2 S21 S26 ChrystalinaAAntoniades etal ExpertRev Neurother 8 12 1841 1852 2008 肠道共核蛋白病理改变 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 帕金森病疾病进程 帕金森病Braak病理分级 Clinicalbiomarkers parkinsonism Cognitivesigns 胃Meissner和Auerbach神经丛 0 延髓 舌咽 迷走神经运动背核和 或 嗅球 嗅束 1 延髓 桥脑被盖 延髓中缝核 巨细
4、胞网状核 蓝斑 2 中脑 豆状核 前脑基底部的大细胞核团 黑质致密部 3 前脑皮层 颞叶中间皮质 扣带回 海马旁回 4 新皮质 5 6 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 BRAAK病理分期及与临床症状关系 帕金森病的诊断 帕金森病的英国脑库临床诊断标准 第一步 诊断帕金森综合征 运动减少 A 随意运动在始动时缓慢B 重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状 A 肌肉强直B 静止性震颤 4 6Hz C 直立不稳 非原发性视觉 前庭功能 小脑及本体感觉功能障碍造成 第二步 帕金森病排除标准 1 反复的脑卒中病史 伴阶梯式进展的帕金
5、森症状 血管性 2 反复的脑损伤史 结构性 3 确切的脑炎病史 感染性 4 动眼危象 是肌张力障碍的一种类型 脑炎后继发帕金森症候群或抗精神病药物 5 在症状出现时 正在接受神经安定剂治疗 药物性 6 MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物 中毒性 7 1个以上的亲属患病 遗传变性 8 发病三年后 仍是严格的单侧受累 皮质基底节变性 CBD 9 进行性核上性凝视麻痹 PSP 10 小脑征 MSA 11 早期即有严重的自主神经受累 MSA 12 早期即有严重的痴呆 伴有记忆力 语言和行为障碍 路易体痴呆 13 锥体束征阳性 Babinski征 MSA 14 CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水 结
6、构性 15 用大剂量左旋多巴治疗无效 除外吸收障碍 16 病情持续性缓解 DRD 第三步 帕金森病的支持诊断标准 具有三个或以上者可确诊帕金森病单侧起病存在静止性震颤疾病逐渐进展症状持续的不对称 首发侧较重对左旋多巴的治疗反应非常好 70 100 应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上 含5年 临床病程10年以上 含10年 符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者 若不具备第二步中的任何一项 同时满足第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病 帕金森病的鉴别诊断 鉴别诊断 继发性帕金森综合征 血管性 卒中 药物性 抗精神药物 胃肠道药物如胃复安 结构性 脑肿瘤 脑积水 感染性
7、脑炎 梅毒 代谢性 肝豆状核变性 缺氧 甲状腺功能紊乱 中毒性 CO 锰 二硫化碳 MPTP 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹 多系统萎缩 MSA P 黑质纹状体变性 以帕金森症状为主MSA C OPCA 以小脑症状为主 综合征 皮质基底节综合征 弥漫型路易小体病 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹 PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY PSP 是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结 NFT 为主要病理改变的进行性神经系统变性病 由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍 也称为眼颈肌张力障碍 oculocervicaldystonia 该病典型的MR表现为中
8、脑萎缩 大脑脚盖变凹 黄色箭头 中脑萎缩 中脑上部变凹 白色箭头 以及中脑 脑桥面积比减小 被称为典型的 蜂鸟征 图2 3 本病Posey 1904 首先报道 1963年Richardson与Steele和Olszewski把进行性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病 本病主要临床特征是姿势不稳 运动障碍 垂直性核上性麻痹 假性延髓性麻痹和轻度痴呆等 蜂鸟征 有助于PSP与帕金森病 多系统萎缩 皮层基底节变性鉴别 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹 PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY PSP 临床多为动作减少 轴性 对称性帕金森征震颤 10 15 早期出现平衡障碍 发病时或发
9、病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰 假性球麻痹 认知障碍眼动慢 瞬目速度慢 向下凝视不能 垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L dopa治疗反差应 但是早期有效 10 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍 无肌阵挛 图2 中脑萎缩 大脑脚盖变凹 黄色箭头 图3 中脑萎缩 中脑上部变凹 白色箭头 对比下蜂鸟 图4 蜂鸟 在遇到下列情况时 须考虑MSA 男性性功能减退 早期出现严重的 反复发作的体位性眩晕和晕厥 小便失禁或尿潴留 尤其是在未使用左旋多巴制剂时 锥体束损害表现 如腱反射亢进和病理征 小脑性共济失调和眼震 夜间睡眠性呼吸障碍 常有恶梦 性感释放等症状 早期出现严重的说话和吞咽障碍 且为爆
10、破样发音 中 晚期病人已有严重行步困难 而必须靠轮椅代步 对左旋多巴制剂治疗的反应较差 帕金森叠加综合征 皮层基底节变性 CORTICOBASALDEGENERATION CBD 不对称 经典 强直 运动不能 L dopa无效肌张力障碍 粗大震颤 肌阵挛肢体忽略 失用 皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱 帕金森叠加综合征 路易体痴呆 DEMENTIAWITHLEWYBODY DLB 痴呆发病在先 较重 或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉 视 妄想 谵妄波动性认知障碍 觉醒和注意力变化对称性帕金森征 多为动作减少 震颤轻 无异动症 无肌张力障碍 帕金森病的神经显像诊断 纹状体
11、突触前多巴胺转运体功能显像 DAT显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像 DOPA显像 纹状体多巴摄取功能显像脑局部血流灌注功能显像脑局部糖代谢功能显像 99mTc TRODAT 1SPECT显像示随H Y分级增加DAT逐渐下降 A为正常对照 B F为H Y的1 5级 帕金森病的治疗 帕金森病治疗方法 药物治疗抗胆碱能药物 安坦促多巴胺释放药物 金钢烷胺左旋多巴类制剂 美多巴多巴胺受体激动剂 泰舒达 普拉克索B型单胺氧化酶抑制剂 咪哆吡 司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂 柯丹脑保护剂 VitE CoQ10 外科治疗毁损术 苍白球或丘脑 脑深部刺激术 DBS 干细胞治疗基因治疗 长期服药 相对控
12、制症状 即药物治疗为对症 终身服药 按照治疗后症状改善的明显程度依次为 肌强直 震颤 语音及吞咽障碍 平衡障碍及姿势反射 1 总体原则 最小剂量 最佳效果 以最小剂量达到最佳效果 细水长流 不求全效 1 总体原则 权衡利弊 联合用药 强调个体化 兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素 如年龄 职业状况 经济承受能力等 1 总体原则 由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确 而较多以患者的主观陈述和体检为依据 所以个体化的基础评估是有必要的 Webster评分 日常生活能力评分 ActivityofDailyLife ADL 帕金森病统一评分量表 UnifiedParkinso
13、n sDiseaseRatingScale UPDRS 2 如何量化治疗结果 有效性 安全性 经济负担的合理性 3 最优化药物治疗的标准 早期帕金森病的治疗 初始治疗选择 老龄病人的考虑 治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa 耐受好 效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药 初始治疗选择 年轻病人的考虑 治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa 但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物 左旋多巴时代前后病人的预期寿命 晚期帕金森病的治疗特征 运动并发症 可能出现左旋多巴
14、治疗无效的运动及非运动症状 异动症 开 期 关 期图1纹状体多巴胺水平 A 正常人 B 未治疗的PD患者 C 经左旋多巴治疗后的PD患者 根据国内外学术报告内容改编 异动症 开 期 关 期图2慢性左旋多巴反应 逐渐缩小的治疗窗 A 初始治疗PD患者 B 出现早期运动并发症的PD患者 C 出现严重运动并发症的PD患者 仿照OlanowCW 2006 运动并发症治疗 剂峰异动症首先考虑减少左旋多巴剂量合用DA受体激动剂加用COMT抑制剂应用左旋多巴水溶性制剂停用控释片 避免累积效应 双向异动症增加左旋多巴的服药次数或剂量 发病之初可能有效 最好停用控释片左旋多巴水溶性制剂 剂初异动症 手术治疗 运
15、动并发症治疗 运动并发症治疗 肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时处理同 剂峰运动障碍 非运动症状的治疗 精神症状 药物调整依次减少或停用抗胆碱能药 金刚烷胺 MAO B抑制剂DA受体激动剂 左旋多巴神经安定剂禁忌 氟哌啶醇 奋乃静 氯丙嗪适用 氯氮平 喹硫平 非运动症状的治疗 认知障碍和痴呆纠正感染 脱水 电解质失调或其他代谢异常回顾用药史 停用不必要药物如有可能 停用镇静药和抗焦虑药若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉 则将左旋多巴逐步减量应用胆碱酯酶抑制剂 DBS疗法的适应证 1 原发性PD 2 服用复方左
16、旋多巴曾经有良好疗效 3 疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症 影响生活质量 4 除外痴呆和严重的精神疾病 中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识中华神经外科杂志 2012 28 8 谢谢 帕金森病非运动症状的特征与治疗 PD非运动症状的认识过程 1817年JamesParkinson对PD的最早描述 thesensesandintellectbeinguninjured 2006年3月 欧洲神经病学联盟 EFNS 和国际运动障碍学会发布 晚期PD治疗指南 关注非运动症状2006年4月 美国神经病学学会 ANN 发布 PD合并抑郁 精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南 2006年6月 英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月 中国帕金森病治疗指南 修订版 2010年7月 美国神经病学会 PD非运动症状的治疗指南 PD非运动症状基本情况 发生率高 60 的PD患者具有一项以上的非运动症状 25 的患者具有四项以上的非运动症状 21 的PD患者以非运动症状起病识别率低 62 的非运动症状没有报告影响生活质量 非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗
