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1、新生儿获得性脑损伤诊治进展 涉县医院儿科李树鱼 新生儿获得性脑损伤 新生儿缺氧缺血性脑病 HIE 早产儿脑损伤新生儿脑梗死新生儿胆红素脑病 ABE 新生儿缺氧缺血性脑病 HIE是导致新生儿死亡的主要原因 估计全世界每年400万新生儿死亡中有23 以及在死亡年龄 5岁的儿童中有8 与出生时的窒息有关 即使是在发达国家的转诊中心 中 重度HIE仍有53 61 会发生死亡或导致中 重度残疾 我国每年活产婴1800 2000万 窒息的发生率13 6 在窒息儿中 发生不同伤残者为15 6 占活产儿的2 每年约有30万残疾儿童出现 成为危害我国儿童生活质量的重大问题 分娩前后不同时间缺氧比例 不同时间缺氧
2、的比例 生前20 易忽略 分娩时35 分娩时和生前35 生后10 HIE80 由围产缺氧 宫内窘迫 生后窒息 引起 HIE的高危因素 一出生前高危因素 孕母全身性疾病 妊娠高血压疾病 贫血 糖尿病 心肺肾疾病 大出血等 胎盘异常 胎盘早剥 前置胎盘 胎盘功能不良或结构异常等 胎儿因素 宫内发育迟缓 早产儿 过期产 先天畸形等 HIE的高危因素 脐带血液阻断 如脐带脱垂 压迫 打结 绕颈及扭转等 分娩过程因素 如滞产 急产 胎位异常 手术或应用麻醉药等 HIE的高危因素 二出生时窒息 宫内窘迫的延续 各种原因的异常分娩或分娩过程中吸入大量羊水 胎粪所致 三出生后缺氧 新生儿疾病 胎粪吸入 肺透明
3、膜病 呼吸暂停 重度溶血 休克 肺部感染等 HIE病理生理 脑血流改变 1 慢性或部分新生儿窒息缺氧不完全缺氧 第一次血液重新分布外周脏器心脑血管扩张血管收缩缺氧持续脑血流第二次血液重新分布前脑循环血管收缩后脑循环血管扩张 大脑半球 丘脑 脑干 小脑 HIE病理生理 脑血流改变 2急性缺氧时 代偿机制不发生 脑损伤可以发生在基底神经节等代谢最旺盛的部位 大脑皮层不受影响 3脑血管自主调节功能失调 缺氧及高碳酸血症可导致压力被动性脑血流 脑血流随全身血压的变化而波动 血压高时可致出血 血压下降时可引起缺血性脑损伤 HIE的病理生理 脑组织代谢改变 1原发性细胞损伤阶段 原发性能量衰竭 此阶段 脑
4、血流和氧运的减少启动了潜在有害的生化级联反应 GLU氧化磷酸化不能进行 GLU无氧糖酵解 ATP迅速耗竭 乳酸堆积 细胞膜去极化 兴奋性氨基酸释放及细胞内Na Ca2 HIE的病理生理 脑组织代谢改变 水 自由基 游离脂肪酸堆积 导致细胞毒性水肿和死亡 2窒息复苏期间能量恢复阶段 潜伏期 窒息复苏后 脑氧合及灌注恢复 ATP及磷酸肌酸部分或全部迅速恢复 细胞毒性水肿也在30 60min后暂时消退 然而脑能量衰竭的过程在6 48h后可以再次发生 临床上这部 HIE的病理生理 脑组织代谢改变 分患儿在第2 3d表现最重 3迟发性细胞损伤阶段 继发性能量衰竭 可以持续数天甚至数周 此阶段能量代谢的第
5、二次衰竭 惊厥 细胞毒性水肿 兴奋毒性物质堆积和最 HIE的病理生理 脑组织代谢改变 终神经元死亡为标志 此阶段线粒体功能障碍起了关键性作用 细胞色素C从线粒体释放到细胞浆 最终导致细胞凋亡的发生 HIE病理生理小结 HI 缺氧缺血 导致的新生儿脑损伤是一个起始于HI时和伸展到HI后的渐进过程 其中最关键的环节是二次能量衰竭的发生 两次能量衰竭之间的潜伏期也就是所谓的治疗 时间窗 是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最佳时期 此期间在动物模型约为6 15h 在人类新生儿可能更短 6h左右 HIE病理类型 脑水肿 为早期主要病理改变 选择性神经元坏死 大脑皮层 海马 基底节损伤 脑干损伤 小
6、脑损伤 出血 蛛网膜下腔出血 脑实质 丘脑 基底节出血 早产儿室管膜下脑出血 脑室周围白质软化 多由于宫内感染及绒毛膜羊膜炎引起 与脑瘫形成有直接的关系 脑梗死 新生儿猝中 足月儿较早产儿更易发生 CT扫描存在问题 1 3 12日CT扫描不能完全反映HIE的病理改变 需要1个月时复查 2 脑实质软化灶要在发病后2 3周才出现 CT扫描存在问题 3 重症HIE的脑梗死灶和基底核改变要比MRI少 后者MRI阳性发现42 CT仅15 4 早产儿3 12日扫描不能明确脑损害的存在 需要纠正年龄40周时评估 CT扫描存在问题 5 3 12日CT扫描评估预后的特异性差 虞人杰 中国实用儿科杂志 2005
7、20 65 67 新修订的HIE临床诊断标准2004 11全国新生儿学组 长沙 临床表现是诊断HIE的主要依需同时具备以下4条者可确诊 第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例 1 有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史 以及严重的胎儿宫内窘迫表现 胎心 100次 min 持续5min以上 和 或羊水III度污染 或者在分娩过程中有明显窒息史 新修订的HIE临床诊断标准 2 出生时有重度窒息 指Apgar评分1分钟 3分 并延续至5min时仍 5分 和 或者出生时脐动脉血气pH 7 00 3 出生后不久出现神经系统症状并持续至24h以上 如意识改变 过度兴奋 嗜睡 昏迷 肌张力改变 增高或减弱 原
8、始反射异常 吸吮 拥抱反射 新修订的HIE临床诊断标准 减弱或消失 病重时可有惊厥 脑干症状 呼吸节律改变 瞳孔改变 对光反应迟钝或消失 和前囟张力增高 4 排除电解质紊乱 颅内出血和产伤等原因引起的抽搐 以及宫内感染引起的脑损伤 新修订的HIE临床诊断标准 以上诊断标准尚不能概括所有的HIE诊断 对有慢性宫内缺氧致 宫内缺氧缺血性脑病 的患儿 出生时Apgar评分可正常 出生后多脏器受损不明显 但在生后数周或数月逐渐出现神经系统受损症状 临床诊断标准所存在的问题中华儿科杂志2005年第8期 窒息复苏治疗不及时 窒息复苏效果不良的现象普遍存在 虽然近年来有所改善 但现实仍然很糟 妇产科与NIC
9、U脱节 由于国情 很多医院妇产科的重度窒息的新生儿不能在短时间内转送到NICU 错过抢救时机 病情加重 等到患儿出现临床表现再进行救治 这个错误很荒谬 但是确实很多医院是这样做的 HIE主要临床鉴别诊断 一巨细胞包涵体 CMV 病如有神经系统CMV感染应发生在孕早期 可致胎儿流产 死胎 成活者出生时体格 脑发育迟缓 脑坏死 钙化 会出现小头畸形和CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等 应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体 做腰穿脑脊液检查 脑脊液CMV IgM检测 脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数 PCR法测CMV DNA等 血清CMV IgM只能提示生后可能有CMV感
10、染 不是宫内神经系统CMV感染的指标 HIE主要临床鉴别诊断巨细胞包涵体 CMV 病CT特点 白质软化脑室轻度扩大 室管膜下较多量高密度钙化点 HIE主要临床鉴别诊断 二 脑发育及脑血管发育异常巨脑回 脑梗死 脑梗死先天性大脑 脑血管发育异常 CT MRI MRI HIE主要临床鉴别诊断 三 低血糖性脑损害早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生 如出生时重度窒息时 更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤 后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似 但在代谢特点 脑组织影像学 脑电图和组织病理学上有其特点 低血糖性脑损伤6dCT显示顶枕皮 白质低密度10mMRIT2加权顶枕高信
11、号 皮质萎缩 小脑出血 基底核出血坏死 3d 基底核出血坏死 28d 鉴别诊断 外部性脑积水 脑萎缩 硬膜下积液 鉴别诊断 脑萎缩外部性脑积水硬膜下积水部位全部前半部前半部或全部脑沟回形态深宽城垛样浅宽花瓣样平脑实质改变有无无脑室扩大无或明显轻度无头围正常或小增大可增大预后差 智力低下良好1岁左右消失脑瘫 HIE治疗 治疗原则1尽早识别处于中重度HIE患儿 2维持脑足够的灌注 3对抗缺氧缺血性瀑布 改善正在进行的脑损害过程 HIE治疗 4 治疗对象 所有具有脑损伤高危因素的新生儿 5 治疗开始时间 6h以内开始 越早越好 三维持 1维持充分通气及时纠正低氧血症及高碳酸血症2维持心率 血压在正常
12、范围以避免影响心输出量和脑灌注量3维持正常血糖及电解质平衡 三控制 1控制惊厥 首选苯巴比妥2控制脑水肿 早期使用甘露醇3控制和缓解脑干症状 合理使用纳络酮 HIE治疗 1脑代谢激活剂及保护剂 如 脑活素5ml d 胞二磷胆硷100mg d 1 6二磷酸果 FDP 250mg kg dx7d 复方丹参2ml 4ml d 神经节苷酯 脑苷肌肽 奥拉西坦等 疗程 中度HIE10 14天 重度20 28天 HIE治疗 2 高压氧 新生动物的实验研究证实 高压氧 HBO 能增加氧在脑中弥散 从而减轻脑水肿 调节脑代谢及抑制细胞凋亡的发生 但HBO的临床应用存在相当大的分歧 2个关键问题限制其临床应用
13、1 氧毒性 尤高压 3TAT 及长期应用时可通过脂质过氧化物的产生和脑血管收缩对CNS产生不利的影响 也不能排除长期治疗时高氧引起视网膜病变的可能性 2 治疗的时间窗 HBO治疗的目标不是缺血灶中心 而是周围半影区可存活的无功能的神经细胞 应与其他神经保护措施一样 应在缺氧缺血 再灌注后的6小时之内 HIE治疗 3 神经营养 生长因子 应用外源性神经营养 生长因子改善神经细胞周围环境 抑制细胞凋亡 维持细胞成活 促进受损细胞的修复和再生的研究已日益受到重视 其中研究较多的是碱性成纤维细胞生长因子 BFGF 和胰岛素样生长因子 IGF 1 但由于此类药物分子量很大 能否通过血脑屏障到达病变部位存
14、在较大的争议 无静脉途径给药也限制其临床使用 HIE治疗 4 糖皮质激素激素在脑创伤或缺氧缺血损害治疗中是无效的 在未成熟动物实验研究中已显示与对照组比较 小剂量地塞米松 4mg kg 不能减轻脑损害的程度 而大剂量 40mg kg 却增加死亡率给窒息新生儿静脉注射地塞米松4mg并不改善脑灌注压结论 不宜使用 HIE 新生儿期后治疗 一治疗对象 有下列情况者需新生儿期后继续治疗 以防止产生神经系统后遗症 1治疗至15 28天神经症状仍未消失 2NBNA15 28天仍 35分 脑电图仍有异常波形 3生后1个月复查CT B超或MRI有脑软化 梗死 基底核及脑萎缩等病变4第2 3月时不能直立抬头 手
15、不灵活不会握物 足尖着地 肌张力异常及膝反射亢进 踝阵挛阳性等异常体征 HIE 新生儿期后治疗 二治疗方法 脑活素5ml 日或GM120mg d或加复方丹参4 6ml静脉滴注 每日1次 每月连用10天 根据病情2 3个月酌情停用 同时必须进行早期干预功能强化训练韩玉昆 许植之 虞人杰主编 新生儿缺氧脑病 第1版 北京 人民卫生出版社 2000 249 251 HIE新动向 复旦大学儿科医院对选择性头部降温治疗新生儿HIE的初步疗效及安全性评价 采用计算机自动控制降温帽水温 维持鼻咽温度为34 0 0 2oC持续72h对照组36 37 5oC 结果显示 对HIE具有神经保护和凋亡抑制作用 体温维
16、持34 5o以上是安全的 结论 亚低温可显著降低HIE新生儿严重伤残率 尤其是中度HIE患儿 HIE新动向 我国栾佐等采用自然流产孕12周的人脑经培养后获得生长旺盛的神经干细胞球 经脑室内注入 移植一周后 可见大量移植细胞从脑室沿胼胝体 外囊向外迁移并到达损伤区 损伤侧额叶皮层 海马纹状体 颞叶皮层及对侧皮层亦可见少许移植细胞 行免疫组化双染可见植入细胞均已分化 移行至不同区域的 HIE新动向 移植细胞依区域的不同分化为不同类型的神经细胞形态与宿主细胞相似 移行至皮层的移植细胞85 分化为皮层锥体神经元 移行至海马的分化为海马颗粒细胞 而位于移行区的则60 分化为星形胶质细胞 并观察到损伤后3天为移植时间最好 脑室作为移植途径比海马好栾佐 等 中华儿科杂志 2005 43 576 579 HIE新动向 损伤时内源性神经干细胞 NSCs 从脑室沿胼胝体 外囊向外迁移到损伤区修复损伤 而外源性NSCs在宿主体内是在内源性NSCs的引导下完成迁移的 Satoshi等相关实验观察到损伤对侧脑室移植后移植细胞能迁移至全脑 并到达损伤区 SatoshiOS JamesEG JNeurosci 20
