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1、第五章单基因病 monogenicdisorder 某种疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔分离律 单基因遗传病分类 常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁显性遗传病性连锁遗传病X连锁隐性遗传病Y连锁遗传病线粒体基因病 OMIMStatisticsforDecember16 2010 Autosomal19028X linked1132Y linked59Mitochondrial6520284 http www ncbi nlm nih gov Omim mimstats html 第一节系谱与系谱分析法 系谱 或系谱图 pedigree 指从先证者入手 追溯调查其
2、所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 先证者 proband 是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 系谱中常用的符号 系谱分析法 对将多个具有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析 统计学分析 以便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗传方式 从而为其他具有相同遗传病的家系或患者的诊治提供依据 第二节常染色体显性遗传病 autosomaldominantinheritance AD 常染色体 1 22号 上显性致病基因控制
3、的疾病 其传递方式是显性的 人类的许多性状或疾病呈AD遗传 由于各种复杂因素的影响 杂合子可能出现不同的表现形式 因此可将AD遗传分为下列几种不同的方式 一 完全显性遗传 completedominance 杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同的AD遗传方式 显性基因A的作用完全表现出来 而隐性基因a的作用被完全掩盖 Aa杂合子表现AA显性纯合子例 短指 趾 症家族性多发性结肠息肉症 PedigreeCharacteristics 短指症患者 杂合子 与正常人婚配图解 一个短指症家族的系谱 假设决定短指的基因为显性基因B 正常指为隐性基因b 则短指症患者基因型应为BB或Bb 显性基因B在杂
4、合状态下是完全显性的 因而在临床上 基因型为BB与Bb的患者在表型上完全不能区分 但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb 而不是BB 患者的结肠壁上许多大小不等的息肉 临床的主要症状为便血并伴黏液 35岁前后 结肠息肉可恶化成结肠癌 例二家族性多发性结肠息肉症 家族性多发性结肠息肉症的系谱 CompleteDominance Syndactylytype MIM185900 常染色体完全显性遗传的特点 1 致病基因的遗传与性别无关 即男女患病的机会均等 2 患者的双亲中必有一个为患者 但绝大多数为杂合子 患者的同胞中约有1 2的可能性也为患者 3 连续传递 即通常连续几代都可以看到患者 4 双亲
5、无病时 子女一般不会患病 除非发生新的基因突变 AD的常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型子代类型患者 Aa 正常 aa 1 2患者 Aa 1 2正常 aa 患者 Aa 患者 Aa 1 4患者 AA 2 4患者 Aa 1 4正常 aa 二 不完全显性遗传 semidominance 杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间 显性纯合子杂合子隐性纯合子AAAaaa病情重病情轻正常例 PTC尝味能力 PTC尝味能力的遗传规律完全符合孟德尔的分离律 当尝味者TT与盲味者tt婚配时 其子女者将是杂合子尝味者Tt 尝味者Tt与味盲者tt婚配时 则他们的子女是杂合子尝味者Tt和味盲者tt的
6、可能性各为1 2 若两个杂合子尝味者Tt婚配 其子女中出现尝味者TT 尝味者Tt和味盲者tt的可能性分别为1 4 1 2和1 4 PTC尝味能力系谱 TT 尝味能力强Tt 尝味能力较弱tt 味盲者 Semidominance Achondroplasia MIM100800 三 不规则显性遗传 irregulardominantinheritance 在AD遗传中 杂合子 Aa 在不同的条件下 有的表现显性性状 也有的表现隐性性状 或虽均表现显性性状 但表现程度不同 使显性性状的传递不规则 例 多指 趾 Marfan综合征 外显率 penetrance 是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相
7、应表现型的比例 完全外显 在若干个具有致病基因的个体中 每一个体的致病基因均得到表达 此时外显率为100 不完全外显 或外显不完全 只部分个体的基因得到表达 123412341234 一个多指 趾 症的系谱 表现度 expressivity 是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度 例如 Marfan综合征一种少见的结缔组织遗传病 纤维蛋白原的缺陷引起骨骼 心血管 眼的症状 已证明原纤蛋白 fibrillin 基因可能是本病的致病基因 FBNl 一个Marfan综合征的系谱 Marfansyndrome MIM134797 IrregularDominance Marfansyndrome
8、 MIM134797 IrregularDominance Marfansyndrome MIM134797 不规则显性的原因环境因素遗传背景主基因 对表型有显著效应的基因 即控制单基因性状形成的基因修饰基因 某些基因对某一遗传性状并无直接影响 但它可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用 四 共显性遗传 杂合子的一对等位基因彼此间无显 隐之分 两者的作用都同时得以表现 例 ABO血型 复等位基因 multiplealleles 复等位基因是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因 而每个个体只有其中的任何两个 例 ABO血型的IA IB i基因 双亲和子女之间ABO血型遗传的关系
9、MN血型 由M和N这对等位基因所决定的 二者之间无显隐性关系而呈共显性 其中M决定M型血 N决定N型血 MMM型血NNN型血MNMN型血 五 延迟显性遗传 delayeddominantinheritance 有一些AD遗传病 杂合子 Aa 在生命的早期 致病基因的作用并不表达 达到一定年龄后 致病基因的作用才表达出来 例 遗传性小脑共济失调 即呈延迟显性遗传 其致病基因位于6p21 25 杂合子 Aa 在30岁以前 一般并无临床症状 35 40岁以后才逐渐发病且病情有明显进展而被确诊为患者 一个遗传性小脑共济失调 Marie型 的系谱 DelayedDominance Huntingtonc
10、horea MIM143100 六 从性显性遗传 杂合体 Aa 显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异 血色素沉着症早秃杂合子Bb 男性表现斑秃女性不表现 女性纯合子BB才表现 第三节常染色体隐性遗传病 autosomalrecessive AR 某种性状或疾病受隐性基因控制 这个基因位于常染色体上 其遗传方式为AR 如 白化病 先天性聋哑 先天性肌驰缓 P携带者Aa Aa携带者 F1AAAaAaaa 正常1 4携带者1 2患者1 4 Carrier Aa 携带一个致病隐性基因的杂合子个体并不发病 却能将致病基因传给子代 这个个体为携带者 一 常染色体隐性遗传病的特点 白化病是常见
11、的一种AR遗传病由于患者体内编码酪氨酸酶的基因发生突变 酪氨酸酶不能正常合成而缺乏 致使黑色素的合成发生障碍 从而引起白化症状 白化病婚配图解 pedigreecharacteristics 常染色体隐性遗传病的特点 致病基因位于常染色体上 它的发生与性别无关 男女发病机会相等散发 不到连续传递现象 呈隔代遗传 有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者患者的双亲表现无病 可能为携带者 近亲婚配时 子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高等多 AR遗传常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型子代类型携带者 Aa 携带者 Aa 1 4正常 AA 2 4携带者 Aa 1 4患者 aa 携带者
12、 Aa 患者 aa 1 2携带者 Aa 1 2患者 aa 患者 aa 患者 aa 均为患者 aa AR遗传的典型系谱 二 常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 确认偏倚与校正 Weinberg先证者法 亲缘系数和近亲结婚 一 确认偏倚与校正 Weinberg先证者法 a r 1 校正公式为c a s 1 这里c为校正比例 a为先证者人数 r为同胞中的受累人数 s为同胞人数 苯丙酮尿症Weinberg先证者法校正表sraa r 1 a s 1 1110011100111001110021101211012211131102311023211242113 231411312 二 亲缘系数和近亲结婚
13、 亲缘系数 是指有共同祖先的两个人 在某一位点上具有同一基因的概率 近亲结婚 是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先 姨表兄妹婚配半乳糖血症家系 与先证者的亲缘关系亲缘系数一卵双生1一级亲 父母 同胞 子女 1 2二级亲 祖父母 外祖父母 1 4叔姑 舅姨 半同胞 侄 甥孙子女 外孙子女 三级亲 曾祖父母 外曾祖父母 1 8曾孙子女 外曾孙子女 一级表亲 亲级与亲缘系数 亲缘系数 k 1 2 亲级数 三 常染色体隐性遗传病发病风险的估计 一 家族无患者时发病风险的估计设在群体中某种AR遗传病的发病率为10 4 根据Hardy Weinberg定律的公式 p2 2pq q2 1和p q 1 则发病
14、率 P aa 即隐性纯合体在群体中出现的频率 q2 10 4 隐性致病基因的频率q q2 10 4 0 01 显性基因的频率p 1 q 1 0 01 0 99 群体中携带者的频率P Aa 2pq 2 0 99 0 01 1 50 随机婚配 夫妇双方同为携带者概率 P Aa P Aa 2pq 2 1 50 2双亲同为携带者时 其子女发病的可能性为1 4随机婚配时 子女的发病风险 子女发病率 1 50 2 1 4 1 10000 表兄妹之间近亲婚配 表兄妹同为携带者的可能性等于1 50 1 8 子女的发病风险则为1 50 1 8 1 4 1 1600 表兄妹婚配其子女的发病风险比随机婚配时提高了6
15、 25倍 二 家族有患者时发病风险的估计 先天性耳聋家族的系谱 先天性耳聋家族的系谱由于 2为患者 故 1和 2必然都为携带者 根据分离律 3和 5各有2 3的可能性为携带者 那么 5和 6为携带者的可能性各为2 3 1 2 1 3 另外 假设已知这种遗传病在群体中的发病率也为1 10000 根据Hardy Weinberg定律 可得群体中携带者的频率 1 50 随机婚配时 夫妇双方同携带者的概率 1 3 1 50 其子女的发病风险 1 3 1 50 1 4 1 600 如果 5与其姑表妹 6近亲婚配 他们所生子女的发病风险 1 3 2 1 4 1 36 比随机婚配时的发病风险提高了约17倍
16、第四节性连锁遗传病 控制某些性状或疾病的基因位于性染色体 X或Y染色体 上 这些性状或疾病的传递常与性别有关 它包括X连锁显性遗传病 X连锁隐性遗传病它包括和Y连锁遗传病 半合子 hemizygote 男性只有一条X染色体 其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因 因此男性只有成对基因中的一个成员 故称半合子 交叉遗传 criss crossinheritance 现象 在X连锁遗传中 男性的致病基因只能从母亲传来 将来也只能传给女儿 不存在男性到男性的传递 一 X连锁显性遗传病 X linkeddominant XD 如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上 并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的 例 抗维生素D性佝偻病设 致病基因 XR正常基因 XrXRXRXRXrXrXrXRYXrY患者患者正常患者正常 抗维生素D性佝偻病患者的两种不同婚配方式及其传递规律 XD常见的亲代婚配类型与子代类型 常见的亲代婚配类型子代类型XA XaXa Y儿子 1 2正常 Xa Y 1 2患者 XA Y 女儿 1 2正常 Xa Xa 1 2患者 XA Xa Xa XaXA Y儿子 全部
