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1、神经系统遗传性疾病 神经系统遗传性疾病 染色体异常基因突变代谢障碍神经皮肤综合征 遗传性共济失调Hereditaryataxia1 一 概述 是指由遗传因素所致的以共济失调为主要表现的一大类中枢神经系统变性疾病 具有遗传背景 共济失调及小脑损害为主的病理改变等特征 除了小脑及其传导纤维受累以外 常常还累及脊髓后柱 锥体束 脑桥核 基底节 脑神经核 脊神经节及自主神经 遗传性共济失调Hereditaryataxia2 依据传统的按疾病病变主要累及神经系统的部位分为 1 遗传性共济失调脊髓型 以弗里德赖希 Friedreich 型共济失调为代表 2 遗传性共济失调小脑型 Marie型共济失调 小脑
2、皮质萎缩以遗传性痉挛性共济失调为代表 小脑一脑干萎缩以橄榄桥小脑萎缩为代表 遗传性共济失调Hereditaryataxia3 1993年 Harding根据患者临床特点 遗传方式和生化改变进行了分类 早发性共济失调 常染色体隐性遗传晚发性共济失调 常染色体显性小脑性共济失调ADCA伴有眼肌麻痹或锥体外系特征 无视网膜色素变性ADCAI伴有眼肌麻痹或锥体外系特征和视网膜色素变性ADCAII纯ADCAIII型已知生化异常的共济失调 遗传性共济失调Hereditaryataxia4 弗里德赖希 Friedrelch 共济失调1861年Friedreich进行了报道 作为家族性 进行性共济失调一个类型
3、 本病起病年龄早 多在10岁以前发病 8 15岁 隐袭起病 罕见25岁以后发病的病例 Friedrelch共济失调1 遗传性共济失调Hereditaryataxia5 首发症状为共济失调步态 如果起病年龄早 可在学走路时即表现步态不稳 笨拙 如起病年龄晚 可在正常走路数年后渐渐出现步态不稳 共济失调表现 以后出现上肢动作不稳 意向性震颤 呐吃性语言 也可见肢体的假性手足徐动和舞蹈样运动 常见肌无力 尤以下肢明显 可近于瘫痪 肌张力低下 晚期可见肌萎缩 Friedrelch共济失调2 遗传性共济失调Hereditaryataxia6 几乎所有病例早期即出现下肢的深感觉障碍 以后可累及上肢 有些病
4、例晚期浅感觉也受累 由于脊髓后索受累 下肢键反射均表现减低或消失 后期上肢键反射也减低或消失 晚期几乎所有病例均出现单侧或双侧病理反射 多数病例出现眼球震颤 少数病例精神发育迟缓 轻度痴呆 Friedrelch共济失调3 遗传性共济失调Hereditaryataxia7 骨路异常亦为本病特征之一 表现为脊柱侧弯或前凸 弓形足可见于75 一80 的病例 后者可能为家族成员中唯一的体征 不少病例合并心脏扩大 心脏杂音 电图异常 无特殊治疗 Friedrelch共济失调4 遗传性共济失调Hereditaryataxia8 脊髓小脑性共济失调 SpinocerebellarAtaxia SCA 脊髓小
5、脑性共济失调 SCA 是遗传性共济失调的主要类型 其共同特征是中年发病 常染色体显性遗传和共济失调 可分为SCA1 21种亚型 中国以SCAl最常见 脊髓小脑性共济失调1 遗传性共济失调Hereditaryataxia9 SCA共同的病理改变主要是小脑 脑干和脊髓变性和萎缩 但各亚型各有特点 如SCAl主要是小脑 脑干的神经元丢失 脊髓小脑束和后索受损 很少累及黑质 基底节及脊髓前角细胞 SCA2以下橄榄核 脑桥 小脑损害为重 SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束 SCA7的特征是视网膜神经细胞变性 脊髓小脑性共济失调2 遗传性共济失调Hereditaryataxia10 SCA是高度遗传异质性疾
6、病 各亚型的症状相似 交替重叠 一般在30 40岁隐袭起病 缓慢进展 但也有儿童期及70岁起病者 首发症状多为下肢共济失调 走路摇晃 突然跌倒 发音困难 继而出现双手笨拙及意向性震颤 可见眼震 痴呆和远端肌萎缩 检查可见肌张力障碍 腱反射亢进 病理反射阳性 痉挛步态和震颤觉 本体感觉丧失 脊髓小脑性共济失调3 遗传性共济失调Hereditaryataxia11 均有遗传早现现象 即在同一SCA家系中发病年龄逐代提前 症状逐代加重 是SCA非常突出的表现 一般起病后10 20年患者不能行走 尚无特殊有效治疗 脊髓小脑性共济失调4 亨廷顿病HuntingtonDisease1 一 概述 1 又称慢
7、性进行性舞蹈病 亨廷顿舞蹈病2 常染色体显性遗传3 临床特点A 多发于中年 隐袭起病 缓慢进展B 主要症状 舞蹈样不自主运动进行性认知障碍直至痴呆C 病理改变 基底节萎缩为主 以尾状核最为明显 苍白球及壳核也受累 并有间脑 大脑皮层等广泛受累的神经元变性脱失 亨廷顿病HuntingtonDisease2 二 遗传基础1 常染色体显性遗传 外显率为100 受累个体后代50 发病 男女无显著差异 2 致病基因 IT15 位于4号染色体4p16 3区域D4S180和D4S182之间长约210Kb的片断 Huntingtin 亨廷顿因子 在其开放阅读框架的5 端有一个多态性的 CAG 胞嘧啶 腺嘌呤
8、鸟嘌呤 三核苷酸重复序列 正常值一般在11 34之间 而在HD患者则明显增加 n 40 通常CAG重复扩增越多 发病越早 亨廷顿病HuntingtonDisease3 三 临床表现 1 运动障碍症状群 1 舞蹈症 常以手足活动笨拙 持物易于失手 面部不能安宁 坐立不安等起病 逐渐发展波及肢体多关节乃至全身 包括呼吸和咽喉肌功能异常 以近端关节和躯干部为重 以致行走时因较为明显的臂 腿部异常运动呈现欢快 顿跃状步态 具有一定的特征性 亨廷顿病HuntingtonDisease4 三 临床表现 1 运动障碍症状群 2 肌张力障碍与帕金森征群 随疾病进展 舞蹈样不自主运动逐渐减少 代之以缓慢进展的肌
9、肉僵直 肌张力障碍 动作缓慢 姿位不稳 多数病人尚有眼运动异常 呐吃与吞咽困难以及手足徐动 口舌部运动障碍 肌阵挛等 亨廷顿病HuntingtonDisease5 三 临床表现 2 认知与精神症状群主要包括情绪和思维障碍 双相情感 幻觉 妄想 偏执 思维紊乱 强迫症状等 严重者可导致自杀 认知障碍是本病的另一突出特征 包括注意力减退 记忆力降低 思维缓慢等 逐渐出现全面智能衰退直至痴呆 此外还可有人格和行为异常 睡眠和性功能障碍等 人格改变可出现在认知和运动症状出现前数年 亨廷顿病HuntingtonDisease6 四 辅助检查 1 电生理检查 脑电图可有弥漫性异常 但潜伏期在正常范围 2
10、影像学检查 头颅CT可显示尾状核萎缩 脑室扩大 但早期多正常 头MRI可显示尾状核萎缩 T2像壳核高信号 PET结合18F脱氧葡萄糖显像可检查出尾状核 壳核代谢明显减退 并先于CT和MRI所见 亨廷顿病HuntingtonDisease7 四 辅助检查 3 基因检测 采用分子生物学技术检测到 CAG 三核苷酸重复序列对确诊有帮助 亨廷顿病HuntingtonDisease8 亨廷顿病HuntingtonDisease9 五 诊断 根据特征性的舞蹈样动作 行为和人格改变及痴呆三联征 结合家族史可诊断 慢性进行性舞蹈样动作最具诊断价值 无家族史者确诊有一定困难 进行基因检测 神经影像学和神经心理学
11、检查可以帮助诊断 亨廷顿病HuntingtonDisease10 六 鉴别诊断 亨廷顿病的舞蹈样不自主运动需与小舞蹈病 良性家族性舞蹈病 棘红细胞增多症 抽动秽语综合征以及其它神经系统先天遗传性疾病相鉴别 以智能衰退和人格行为改变为突出表现时需与老年性痴呆病 额颞痴呆等痴呆综合征鉴别 精神症状突出的患者需与各种精神疾病相鉴别 亨廷顿病HuntingtonDisease11 七 治疗及预防 目前对此病尚无特异性治疗措施 对症治疗包括 1 有抑郁症状者可给予抗抑郁治疗 2 对舞蹈样运动可给予氟哌啶醇 舒必利 奋乃静等治疗 3 对运动迟缓 运动不能 强直症候群可试用抗帕金森药物如左旋多巴 金刚烷胺与
12、抗胆碱能药物治疗 但疗效不佳 4 有精神症状者可给予抗精神药物治疗 氯氮平 5 一般支持治疗 加强看护和护理 社会关怀 肝豆状核变性Wilson sdisease1 概述1 常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病 2 遗传基础 Wilson病基因位于13q14 21 编码一种1411氨基酸组成的铜转运P型ATP酶 WD蛋白 其外显子突变导致此蛋白结构改变是WD发病的分子遗传基础 肝豆状核变性Wilson sdisease2 概述发病机制 肠道吸收的少量铜 白蛋白 血 a2球蛋白 肝细胞中 形成铜蓝蛋白 循环中90 的铜是以该种形式 铜作为辅基参与生物酶的合成 铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺
13、陷 大量铜蓄积在体内各器官尤其是肝 脑 肾 角膜等处导致结构和功能异常 肝豆状核变性Wilson sdisease3 概述4 病理 累及肝 脑 以壳核最为明显 苍白球及尾状核 大脑皮质及小脑齿状核亦受累 肾 角膜 5 临床特点 多发于青少年 以肝硬化 脑部尤其是基底节变性 角膜K F环 肾损害等为临床特征 肝豆状核变性Wilson sdisease3 二 临床表现 1 多发病于10 25岁 男性略多于女性 儿童多以肝病首发 而成人多以神经 精神症状首发 2 肝脏症状 大约80 的患者有肝脏表现 为非特异性症状如倦怠 无力 纳差等 逐渐可出现肝区痛 肝大 黄疸以及肝硬化的表现 也可仅有肝脾肿大或
14、肝功能异常而无临床症状 肝豆状核变性Wilson sdisease4 3 神经精神症状 神经系统症状的发生率高达93 97 最突出的表现为锥体外系症状 表现为震颤 肌强直 运动迟缓等帕金森症候群 表现为口面部不自主运动 鬼脸 舞蹈 手足徐动等多动症候群 广泛神经系统受累的症状体征 如小脑性共济失调 病理反射 假性球麻痹 锥体束损害 进行性智能衰退 情感障碍 精神症状 动作行为人格异常 癫痫发作 皮层损害 等 肝豆状核变性Wilson sdisease5 4 眼部症状 角膜K F环是肝豆状核变性最特征性的眼部征象 其余眼部症状还可有白内障 斜视 瞳孔反应迟钝等 K F环出现率达95 以上 位于角
15、膜与巩膜交界处 呈绿褐色或喑棕色 宽约1 3mm 是铜在后弹力膜上的沉积 肝豆状核变性Wilson sdisease6 5 其它 肾小管功能异常 肾性糖尿 氨基酸尿 磷酸盐尿 高尿酸 高尿钙等 血液系统表现 急性血管内溶血 皮下或粘膜出血 溶血性贫血 10 15 为首发症状 等 肌肉骨骼系统病变 肌无力 萎缩 骨质疏松 其它还可有皮肤色素沉着 心律不齐 糖耐量异常 甲低等多系统损害 肝豆状核变性Wilson sdisease7 三 辅助检查 1 实验室指标 可有血清铜氧化酶吸光度下降 我院正常值为 0 12 血清铜蓝蛋白 血清铜含量显著降低 尿铜升高 2 电生理 心电图 脑电图 脑诱发电位均可
16、有不同程度的异常 但没有特异性 3 腹部B超 可发现肝脾肿大 肝硬化等肝部病变表现 肝豆状核变性Wilson sdisease8 三 辅助检查 4 影像学 头颅CT可有皮层及皮层下萎缩 基底节低密度灶 头颅MRI可见基底节及丘脑 小脑齿状核等部位呈现T1低信号 T2亦为低信号的特异改变 5 裂隙灯检查 K F环为宽约1 3mm左右 绿褐色或喑棕色 肝豆状核变性Wilson sdisease8 肝豆状核变性Wilson sdisease9 四 诊断依据 1 肝病史或肝病症状2 锥体外系症状3 血清铜蓝蛋白或铜氧化酶吸光度降低 4 角膜K F环 5 阳性家族史 肝豆状核变性Wilson sdisease10 五 鉴别诊断 A 肝部病变需与急慢性肝炎 肝硬化 肝脾肿大等各种肝病相鉴别 B 神经系统损害主要应与各种原因引起的锥体外系病变如帕金森综合征 各种舞蹈症 肌张力障碍 脑干病变 小脑病变以及各种遗传代谢性脑部疾病相鉴别 C 精神异常主要应与精神分裂症 躁狂症 抑郁症 神经官能症 癔症 智能发育不全等相鉴别 D 其它各系统损害表现应分别与该系统类似疾病鉴别 肝豆状核变性Wilson sdi
