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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展北京地坛医院徐道振 乙型肝炎 一个全球性的公共卫生问题 超过20亿人感染HBV现有3 50亿HBV携带者每年有1百万人死于HBV感染全球52亿人中四分之三的人口生活在流行区 乙型肝炎的流行率 我国感染过HBV者约7800万人HBsAg阳性者约1万万2千万慢性乙肝约2 3千万每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万 中国肝硬化或者HCC患者的存活率 5年生存率平均年龄 岁 代偿牲肝硬化5535 10 失代偿肝硬化14HCC555 15 Wuetal1993Dai1986Lambaise Davis1992 抗乙肝病毒难点 cccDNA顽固定居核内 半哀期长 肝细胞半寿期长
2、它又随细胞分裂进入子代 现有药无效易整合入细胞DNA易变异产生准种易引起免疫耐受和部分耐受 CCCDNA 一般35 50天cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长 HBV变异 逆转录病毒依靠自身DNAP由前基因RNA转录为负链DNA 此酶缺乏自我校正功能 易变异 近来研究点AA变异产生1 30在免疫压力下 药物压力下 核苷类似物 干扰素等 疫苗 抗乙肝高价免疫球蛋白常见有C 前C基因变异 亚洲HBeAg 抗Hbe 乙型肝炎 HBV基因分A B C D E F G H八个型 B C 型容易产生前C和C基因变异亚洲主要为B C 型 亚洲HBV变异 HBeAg阴性 抗HBe阳性乙型肝炎中 前C变
3、异约40 C启动子变异约30 我国约25 对IFN较耐药 北京地坛医院HBV基因分型 王小红等对155株HBVDNA分型A型1 B型30 C型50 B C型15 D型0E型0F型0未分型3 可能G H或其他型 B和C型95 HBV基因型的分布及临床意义 A型 西欧 北欧 北美 中非B型 东南亚 中国 日本C型 中国 日本 韩国 朝鲜等远东地区越南 太平洋群岛 波利尼西亚 D型 地中海盆地 中东 印度E型 非洲F型 美洲原住民 波利尼西亚G型 美国 法国 HBVDNA型与病情关系 HajimeSumi585例慢乙肝B型比C型自然HBeAg易转抗HbeP 0 01肝组织HBeAg转阴B多于CP 0
4、 022ChunTaoWaiB型比C型对IFN应答率高 较易HBeAg血清转换前C和C区双变异的C型比B型多 抗病毒治疗 接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者的平均构成比 Source IsisResearchMarketStudyconductedinNov Dec2002amongst80physiciansactiveintreatmentofCHB HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效 HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效 派罗欣PEG INTEFERON 2a HBeAgLossandSeroconversionatWeek48 TreatmentHBeAgLossSeroconversionI
5、FN 2a4 5MIUtiw n 51 25 25 PEGASYS qw90mg n 49 37 37 180mg n 46 35 33 270mg n 48 29 27 17 25 17 44 HBVDNA降低 HBeAg消失 IFN4 5MIUtiw PEG IFNa 2a 40KD qw 应答率 派罗欣对难治乙肝患者 的疗效 n 16 n 6 n 16 n 6 基线ALT低 2xULN 且病毒载量高 HBVDNA 8log10copies mL 17 25 17 44 HBVDNA降低 HBeAg消失 IFN4 5MIUtiw PEG IFNa 2a 40KD qw 应答率 派罗欣对难治
6、乙肝患者的疗效 n 16 n 6 n 16 n 6 基线ALT低 2xULN 且病毒载量高 HBVDNA 8log10copies mL 38 24 56 36 0 20 5 8 5 IFNalfa 2a4 5MIUtiw PEGASYS qw Response 8 5 11 11 不同HBVDNA水平HBeAg转阴 n 13 n 27 n 34 n 97 n 3 n 15 Log10HBVDNA 不同ALT水平的应答 11 7 27 22 25 29 0 2xULN IFNalfa 2a4 5MIUtiw PEGASYS qw 2 5xULN 5xULN n 9 n 22 n 29 n 77
7、 n 12 n 42 HBeAgloss HBVDNA 500 000copies mL ALTnormalisation Response 佩乐能Peg Interferon 2b 存在问题 对重型肝炎 失代偿肝炎 肝储備能力不足者应用受到限制ALT过高者 免疫清除过强 对有白细胞血小板明显减少者有自身免疫性疾病者要注射不方便 批准用于慢性乙型肝炎的药物 抗病毒药物拉米夫定阿地福韦酯恩替卡韦Clevudine L FMAU Emtricitabine FTC Telbivudine LdT Valtorcitabine val LdC DAPD 免疫调节剂干扰素 peg IFN 胸腺肽 IL
8、 12治疗用疫苗 贺普丁LAMIVUDINE HBeAg HBeAg CHB 慢性乙型肝炎 CHB 的病程进展 肝硬化 肝功能代偿期 死亡 肝细胞肝癌 HBeAg HBeAg CHB 慢性乙型肝炎 CHB 的病程进展 肝硬化 肝功能失代偿 死亡 拉米夫定 肝细胞肝癌 ALT升高的患者治疗5年中HBeAg血清学转化血清学转化 HBeAg阴性并且HBeAb阳性 Guanetal JGastroHepatol2001 Abstr 存在或者没有HBVYMDD变异株的不同基线ALT水平患者5年内的血清学转化 病人 基线血清ALT值 1xULN Guanetal APDW2001 HBeAg应答的持久性不
9、同患者群体的HBeAg血清学转化 20 23 30 39 30 36 189 283 HBeAg消失 中位随访期19 636 651 6103 2 范围 月 6 36 5 46 36 84 12 221 Leungetal2001 Willemsetal2001 Korenmanetal1991 Hsuetal2002 HBeAg HBeAg CHB 慢性乙型肝炎 CHB 的病程进展 肝硬化 肝功能失代偿 死亡 肝细胞肝癌 拉米夫定 为何应当采用拉米夫定逆转纤维化和肝硬化 纤维化是一个动态的 可以调节的过程细胞外基质沉积 损伤 炎症时由星状细胞激活 与降解 通过胶原酶 的平衡当激发物 诱因解除
10、时 纤维化可以缓解 比如针对HCV的SVR和用于血色素沉着症的静脉切开术在拉米夫定研究中 纤维化的逆转现象仅见于炎症出现改善的患者 52周时拉米夫定对纤维化的影响 ITT分析 30 20 10 0 10 20 30 40 拉米夫定100mg 安慰剂 50 2 3 39 6 11 2 47 17 p 0 01与安慰剂相比 15 27 0 15 改善病人 恶化 34 4 Lai Dienstag Tassopoulos Schalm Schiff 19 7 肝纤维化改变的登记评估所有治疗组的疗程均为52周 HBeAg HBeAg CHB 慢性乙型肝炎 CHB 的病程进展 肝硬化 肝功能失代偿 死亡
11、 肝细胞肝癌 拉米夫定 失代偿性慢性乙型肝炎的治疗选项 失代偿性慢性乙型肝炎 支持护理 干扰素 核苷类似物药物 HBIg 肝移植 拉米夫定 拉米夫定 阿地福韦联合治疗 拉米夫定的生化学应答 Perrilloetal Hepatology2001 NUCA2006 精确生存率 历史性对比 存活者 1 3 2 4 5 0 20 40 60 100 80 肝硬化1 失代偿性肝硬化2 14 55 70 年数 Perrilloetal 65 Villeneuveetal 0 1Weissbergetal 2DeJonghetal 应用拉米夫定治疗后Child Pugh评分的下降 时间 月 评分分数010
12、 339 4 68 2 97 8 末次随访7 1 P 0 05与基线水平比较 Villeneuveetal Hepatology2000 Hannetal Gastroenterology2000 NUCA3021 Child Pugh评分的显著改变 HBeAg HBeAg CHB 慢性乙型肝炎 CHB 的病程进展 肝硬化 肝功能失代偿 死亡 拉米夫定 拉米夫定 肝细胞肝癌 拉米夫定 拉米夫定 耐药变异了问题 拉米夫定加用阿地福韦治疗存在HBVYMDD变异株的肝功能失代偿者生化学参数的变化 MutimerDetal AntiviralTher2002 7 L90 Abstract16 拉米夫定
13、加用阿地福韦治疗存在HBVYMDD变异株的肝功能代偿者从基线到52周时HBVDNA和ALT的变化 P 0 05 P 0 05 WillemsBetal AntiviralTher2002 7 L111 Abstract45 将来会有哪些治疗进展 应用阿地福韦治疗HBeAg CHB 3期研究48周时的治疗效果 ITT PLB ADV10 ADV30 n 167 n 171 n 173 组织学改善 25 53 59 HBVDNA的中位数变化 log 10 拷贝 mL 0 55 3 52 4 76 ALT的中位数变化 IU L 17 51 54 ALT正常化 16 48 55 HBeAg消失 11
14、24 27 HBeAg血清学转化 6 12 14 MarcellinetalNEnglJMed 2003 协议437 应用阿地福韦治疗HBeAg CHB 3期研究48周时的治疗效果 ITT 检测参数 安慰剂 ADV P值 HBVDNA中位数 log 10 拷贝 ml 1 35 3 91 0 0001 HBVDNA阴性 400拷贝ml 0 51 ALT中位数 IU L 39 55 0 01 ALT 正常化 29 72 0 0001 Knodell 炎症坏死分数 改善 33 64 0 0002 Hadziyannisetal NEJM2003 协议438 恩替卡韦 是一种鸟嘌呤类似物应用恩替卡韦0
15、 5mg和拉米夫定100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中一项观察HBeAg 和HBeAg 病人的组织学终点一项观察HBeAg 病人的病毒学终点中国的3期研究正在入选患者恩替卡韦1 0mg和阿地福韦10mg对比治疗失代偿性CHB的试验已经开始 Telbivudine LdT 是一种胸腺嘧啶类似物一项为期52周地2期试验表明 应用400或600mg的剂量可以使病毒载量下降 6log应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg 和HBeAg CHB的全球性3期试验于2003年1月开始与拉米夫定之间存在交叉耐药 L FMAU clevudine Triangle 第一个有效抑制HBV的胸腺嘧啶类似物II期研究PK主张每天一次用药据报道在体外与FTC 拉米夫定 DAPD和阿地福韦有协同作用体外试验和前期临床研究显示毒性较低据一线研究报道对拉米夫定耐药地HBV有效 但是尚缺乏其它资料 FTC emtricitabine Triangle 与拉米夫定非常相似处于II期研究商品名 Coviracil口服剂量 III期研究选用每天200mg 次与拉米夫定的疗效相似对HBVYMDD变异株无效目前有一项评估FTC200mg口服48周和安慰剂对照的III期试验正在进行在治疗CHB患者的I II期研究中 头痛为最常见的不良反应事件 免疫复合物治疗乙肝疫苗治疗 研究开发中
