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1、胺碘酮的现代观点 山东大学齐鲁医院张薇 胺碘酮的药代动力学胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮的副作用及处理 主要内容 胺碘酮的历史 胺碘酮作为抗心律失常药已应用30年 久盛不衰且地位持续上升 在欧美国家 胺碘酮占心律失常药物处方量1 3 拉美国家高达70 成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱 1962年在比利时Labaz实验室合成1968年作为一个血管扩张剂在法国上市 主要用于心绞痛治疗 10年 1970年 Roscnbaum观察抗心律失常作用1976年 Roscnbaum发表 胺碘酮作为抗心律失常药物的临床作用 世界为之侧目1985年美国FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命 反复发生室速的
2、患者 随之胺碘酮应用范围逐渐扩大 30年 胺碘酮的历史 高度脂溶性 口服易通过小肠被动吸收 但缓慢而不完全单次口服达峰4 7h饱餐后服药达峰时间明显缩短 胆汁促进片剂崩解 单次口服给药生物利用度为35 65 生物利用度是指药物口服后经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例100mg产生0 5 g ml的血药浓度 口服剂量与血药浓度呈线性关系 药代动力学 胃肠道吸收 超大的体内分布容积 有效容积高达5000L 分布容积大提示药物在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高 胺碘酮在体内达到稳态后 药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l0 50倍 脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍达到稳态浓度时间长加大负荷
3、量可缩短达效时间30 药代动力学 超大体内药物分布容积 脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型 胺碘酮的脂溶性很强 体内分布表现为典型的三室开放模型 其对脂肪组织有很强的亲和性口服吸收后先进入血循环丰富的中央室 心 肝 脑 肺 肾等 然后进入血循环较丰富的浅室 皮肤 肌肉等 和血循环差的深室 脂肪组织 最后达到体内稳态的血药浓度 此时 中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等 在这之后 只需服用维持这一平衡的维持剂量则可 药代动力学 三室开放模式 有效血药浓度为1 0 2 5 g ml 1 0 g ml易复发 3 5 g ml良反应增加 达到稳态的总量10 15g 指南建议10g 口服剂量与
4、血药浓度呈线性关系 100mg产生0 5 g ml的血药浓度 因此一般认为50 70kg体重需有5 6g胺碘酮 以生物利用度为50 计 相当于口服胺碘酮10 12g 进入血液才能达到稳态 我国指南建议在2周左右口服10g作为负荷剂量 达到后即改维持量 100 300mg d 药代动力学 有效的血药浓度 胺碘酮的负荷量 如病情紧急 也可静脉与口服同时进行 但在计算负荷量时 须考虑静脉与口服胺碘酮生物利用度的不同 如已静脉给予3g 则只需再口服4g即可达到负荷量年龄 性别 体重指数 BMI 基础疾病 心律失常类型等对胺碘酮的分布及清除均具有较大影响 如清除率在BMI 25者较 25者下降22 3
5、在年龄 65岁者较 65岁者下降46 9 故迄今尚未有明确统一的胺碘酮使用剂量 需根据上述情况进行调整 胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程 胺碘酮超大的体内分布容积和三室开放模型的特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征 达到稳态血药浓度的时间较长 约2 4周或更长 初始服用给予较大的负荷量时 可缩短达到稳态血药浓度约30 的时间达到稳态血药浓度前 过早评价药物的临床疗效显然不妥考虑到个体化因素 体重和脂肪量的多少不同 服药的负荷量和维持量也应个体化三室开放模型药物的清除半衰期同样较长 因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程 胺碘酮停药后的清除半衰期大约为50 60d 少数人长达3 4个月 而5个
6、半衰期的时间将更长 所以临床应用时 当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期 心律失常没有发作时 不能过早地断言 心律失常已被根治 或 该维持量十分恰当 因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中 经验用药 口服3 7h血药浓度达峰值 4 5d开始起效 5 7d达开始出现抗心律失常效应 1月左右可达稳态血药浓度 600 1200mg d口服负荷1 2周 不一定能见到预期治疗效果 但不代表远期无效停药后作用仍可持续8 10d 单次口服800mg半衰期为4 6h 长期口服半衰期为13 30d 清除半衰期60天以上静脉注射5min起效 达峰时间15 30分钟 停药后作用可持续20min 4h QT间期
7、和T波改变 用药后心电图会出现QT延长 T波切迹 u波明显 T波振幅下降以至ST改变等现象 这是药物效应的表现虽然胺碘酮延长QT 但是使心肌复极趋于一致 不宜以QT间期的值来决定是否减量或停药 目前认为可延长至0 50 0 55s QTc0 44s 药代动力学 代谢 肝脏代谢 胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢 代谢时先脱碘 进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基 生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮 肝酶活性影响胺碘酮的代谢 最终导致疗效的个体差异胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄 单次给药后的清除半衰期18 36h 多次给药后清除半衰期20 60d 长期给药后清除半衰期可达数月 停药1
8、个月血药浓度降低25 2个月血药浓度降低50 9个月血浆还能检出胺碘酮1 经肾清除 肾病者不减量 单次口服达峰 4 7h 静脉0 5h 生物利用度 50 分布容积大 5000L 达到稳态浓度时间长 三室开放模型 稳态血药浓度时间长达2 4周或更长达到稳态的总量 10 15g 指南建议 10g 肝脏代谢 脱碘 脱乙基停药一个月 血药浓度降低25 二个月 血药浓度降低50 胺碘酮药代动力学小结 胺碘酮的药代动力学胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮的副作用及处理 主要内容 胺碘酮的电生理作用 多通道阻滞 III类药物 混合性钾通道阻滞剂 延长动作电位时程 主要延长3相 QT延长 对心肌三层K 通道均
9、阻断 复极离散度缩小 Tdp发生率低 胺碘酮的电生理作用 多通道阻滞 Na 通道阻滞 较轻 与利多卡因相似 快频率依赖 促心律失常作用 I类药物Ca2 通道阻滞 IV类药物弱 抑制后除极 治疗触发性心律失常抑制 受体 抑制 阻滞 阻滞信息传递 减少 受体数量 作用 受体阻滞剂 无伴停药后反跳 可与 受体阻滞剂合用 兼有4类药物作用 单药服用相当于4种药物小剂量的联合应用 胺碘酮的抗心律失常作用 I类 无致心律失常作用II类 无 阻滞剂副作用III类 Tdq减少IV类 负性肌力作用被抵消 降低外周阻力并且减慢心率 从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌 增加冠脉流量非竞争性抑制 肾上腺素能受
10、体静注 5mg kg 扩冠作用出现 治疗不稳定型心绞痛 口服 治疗劳力性 变异性心绞痛缩小梗死面积 改善预后 胺碘酮的作用 抗心肌缺血 静脉注射降压作用明显 小剂量给药即能出现给药5mg kg时动脉压下降特别适用于治疗高血压患者合并的心律失常静脉降压与助溶剂 聚山梨醇酯80 降压作用有关口服无此作用 胺碘酮的作用 降低血压 胺碘酮的作用 改善心功能 机制 扩张外周动脉 降低外周阻力 抑制 受体 减慢心率 减少氧耗 净效应增加心输出量 有报道可增加心输出量98 是治疗心衰 心律失常少有的药物 胺碘酮或可改善心衰患者左室收缩功能 VasileiosSousonis 2014年欧洲心脏病学会心力衰竭
11、大会上报告 20例心衰合并频发室性早搏患者随机分配到胺碘酮 标准药物治疗组或标准药物治疗组入组标准为LVEF 40 平均31 24小时PVC 7000 平均15444 几乎所有患者同时还使用了 受体阻滞剂和ACEI或ARB 约一半的患者使用了醛固酮抑制剂在基线和6个月时 进行24小时动态心电监测和超声心动图检查 胺碘酮或可改善心衰患者左室收缩功能 VasileiosSousonis 2014年欧洲心脏病学会心力衰竭大会上报告 两组平均心率约为71bpm 与基线相比无明显变化 左室收缩和舒张末期直径与基线无明显差异除了亚临床甲状腺功能减退 使用200mg 日的胺碘酮治疗1年没有发生其他副作用 胺
12、碘酮兼有扩冠降压改善心功能抗心律失常心血管四大疾病冠心病高血压心力衰竭心律失常 胺碘酮的心血管作用 首选适应证 在下列疾病中首选胺碘酮房颤 房扑的转律和窦律的维持心功能不全伴心律失常心肌梗死后心律失常威胁生命的室速或室颤 猝死成活者 转复房颤 房颤转复流程图 药物降低心室率流程图 房颤控制心室率 2014美国房颤 预激综合征合并房颤 维持窦性心律 维持窦性心律流程图 室速治疗指南 胺碘酮在高级心肺复苏中的应用 AHA心肺复苏指南 在CPR时 3次除颤和肾上腺素后使用胺碘酮由于能够改善自主循环的恢复 ROSC 率和入院存活率 胺碘酮是心脏骤停的一线抗心律失常药 胺碘酮的药代动力学胺碘酮的心血管作
13、用及临床应用胺碘酮的副作用及处理 主要内容 胺碘酮的给药方法 口服 适应症 择期心律失常或紧急心律失常静脉的后续治疗剂量 负荷量 10gA 1 2 1 8 日 住院 6 9片 日B 0 6 0 8 日 门诊 3 4片 日维持量 房性 200 400mg室性 400 600mg 次年减量 出现副作用时刻提前减量 适应症 需要紧急控制 或致命性室性心律失常 快速性房颤剂量 负荷量 一般性 150mg推注10min以上 间隔10min 追加3 5次重症 300mg维持量 前6小时 1mg min后18小时 0 5mg min起效时间 30min 胺碘酮的给药方法 静脉 静脉胺碘酮副作用 静脉炎 应特
14、别注意选用大静脉 最好是中心静脉给药低血压 心动过缓 急性静脉应用中可出现低血压 心动过缓 因此需有心电和血压监护 静脉胺碘酮副作用 肝功能损伤 制剂中的助溶剂 聚山梨酯80是静脉胺碘酮肝损害的主要原因 聚山梨酯80对细胞膜有流化作用 使细胞膜的渗透性增加 转氨酶漏出 通过抑制ATP酶活性 影响转运载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输 通过抑制细胞色素氧化酶P 450同工酶CYP3A4 从而抑制胺碘酮的代谢 使胺碘酮在肝内蓄积 导致肝细胞毒性 聚山梨酯80有降低血压的作用 导致肝脏灌注不足 出现肝损害 静脉胺碘酮注意事项 静脉胺碘酮的使用剂量和方法也要因人而异 不同患者的剂量可有很大的差别 年龄
15、性别 体重 疾病等 应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节只给负荷量 不给维持量 药物浓度不能维持只给维持量 不给负荷量 延迟起效时间 胺碘酮应用 如何判断疗效 对于室速即刻终止作用弱 预防复发作用强增加静脉负荷剂量是为了在数小时内增加心肌组织的药物水平 缩短起效时间 但充分发挥其电生理作用可能需要数天的时间静脉应用早期复发多由于胺碘酮的蓄积量尚不足 需追加负荷量或采取其它措施终止心律失常 等待药物发挥充分疗效 等待预防作用的出现 QT间期和T波改变 只有在发生低血钾或与其他延长QT的药物协同时 才有产生扭转性室速的可能 服用胺碘酮的患者出现如腹泻 呕吐 大量利尿 饮食减少等情况应及
16、时检查电解质 以免发生低血钾的协同作用致扭转性室速 甲状腺功能的改变 胺碘酮阻碍由T4向T3的转化 产生rT3甲功检测见T4 rT3 TSH轻度增高 T3轻度降低 此为胺碘酮的作用的生化标志 并非副作用可继续用药如TSH升高大于用药前3倍以上 提示出现甲减 T3上升则提示甲亢 甲低较甲亢多2 4倍慢性长期口服者应定期检查甲功有症状应停药 若无法停药 可在治疗甲状腺疾病的同时继续用药 P450酶在药物代谢中的地位 细胞色素P450酶 CYP450 是外源性化合物 药物 的主要代谢酶 作用在药物I相代谢 可催化多种外源性化合物的氧化和还原代谢 人体约有75 的药物代谢通过CYP450酶进行 其对药物在体内的清除过程有重要意义 同时也是引起联合用药时产生药物相互作用的主要因素 FDA消息 2008年8月8日 舒降之与胺碘酮合用 肌肉损伤 横纹肌断裂 肾衰竭 死亡危险增加 与胺碘酮合用的舒降之的剂量 20mg d时 危险的增加与剂量有关 虽然FDA2002年已修订了说明书 说明此情况 但仍收到有关二者合用发生横纹肌断裂的报告 FDA再次告诫 二者合用危险增加 胺碘酮舒降之不合用 FDA消息 2
