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1、新药药代动力学研究 北京大学医学部基础医学院药理系楼雅卿 新药药代动力学研究 药理学 Pharmacology 药效学 Pharmacodynamics 药理作用 作用机制和毒 副作用 药代动力学 Pharmacokinetics 药物吸收 分布 代谢和排泄 ADME 新药药代动力学研究 非血管途径给药 吸收过程 血管给药 进入血液循环 分布和消除 代谢 排泄 进入药物作用部位及其他组织 临床药理效应或毒性反应 新药研究 开发及上市的药代动力学研究 1 非临床 动物 的药代研究 先导化合物药代研究 筛选 入选化合物的药代研究 2 临床药代动力学研究 I期临床药代动力学研究 以正常受试者为试验对
2、象 II III及IV临床药代动力学研究 包括特殊人群 病人为试验对象 新药药代动力学研究 1 化学药物临床前药代动力学研究技术指导原则 试行 2 速释 缓释 控释制剂临床前药代动力学研究指导原则 试行 3 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则 试行 4 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 试行 5 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 试行 6 新生物制品临床药代动力学研究指导原则 试行 新药早期 先导化物 研究 1 有效性 选择作用 2 安全性 肝毒性 三致试验 Q Tc不利影响 心脏毒性 3 药代研究 吸收试验 Coca 2细胞通透性试验或整体动物试验 P 糖蛋白
3、转运 药物吸收 分布和排泄相关 药物代谢 新药早期药代研究 1 采用肝微粒体 肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶 2 P450酶系统及及亚型分析 3 整体动物试验 4 计算机模拟代谢物分析 临床前 动物 药代动力学研究 目的 探讨新药在动物体内的规律和特点 2为新药研制和开发前景提供信息 3为临床试验设计提供依据 进行临床前药代动力学的基本要求 1 试验目的明确 2 分析方法可靠 3 试验设计合理 4 试验数据科学 全面 能满足新药评价要求 5 实事求是总结分析试验结果 作出客观的评价 建立分析方法 血药浓度经时变化 单剂量给药试验 多剂量给药试验等 药物吸收 蛋白结合率 求结合型 非结合
4、型药物比值 组织分布 排泄试验 药物从尿 粪便和胆汁排泄 研究内容 7 药物生物转化 代谢 代谢部位 代谢方式 途径 药物代谢酶 代谢产物 8 细胞色素P450酶 CYP 抑制和诱导作用 9 可能发生的药物相互作用 研究内容 药品注册中临床前药代研究的技术要求 常用的药物含量分析方法1 色谱法 1 高压液相色谱法 HPLC HPLC UVHPLC FHPLC ECDHPLC MSn LC MSn 2 气相色谱法 GC GC FIDGC NPDGC ECDGC MS 2 免疫法 放射免疫法 RIA 酶免疫法 EMIT ELISA等 萤光免疫法 FIA 萤光偏振免疫法 FPIA 3 生物测定法 微
5、生物测定法 靶酶或靶细胞测定法4 放射性同位素示踪法 3H 14C 125I 131I 5 稳定同位素示踪法 2H 13C 15N 18O 等 常用的药物含量分析方法 分析方法学研究的考察 1 特异性 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢 能排除内源性及其他外源性物质的干扰 2 灵敏度 用最低检测浓度 LLOQ 表示 通常为标准曲线的最小浓度 要求能测出3 5个消除t1 2或Cmax的1 10或1 20的血药浓度 3 标准曲线制备 至少包括5个药物浓度点 应能覆盖生物样品的浓度范围 不得外推 提供标准曲线性方程式和相关系数 r 0 99 测定不同生物样品时应提供不同生物样品的药物标淮曲线 4
6、精确度 方法回收率表示 选择高 中 低三个浓度 回收率在80 120 范围内 5 精密度 用相对标准误差 RSD 表示 选择高 中 低三个浓度 求日内和日间精密度 应 10 20 6 样品稳定性 7 质控 对分析方法学研究考察 试验药品 1 药品的正式名称 2 药品的纯度 批号和来源 3 保存条件 4 试验用药品的配制方法 应和药效学及毒理学试验一致 试验动物选择 两种动物 小鼠 大鼠或兔 beagle犬或猴等 口服药物试验不选用家兔 选用动物应与药效及毒理试验一致 最好选用一种能多次采取血样 制成药 时曲线的动物 试验动物数 每个时间点不少于5个数据 雌雄各半 生物制品试验应选能产生相应活性
7、动物或与人源蛋白同源性高的动物 如猴 相应转基因动物等 血药浓度经时变化试验目的和内容 目的 探讨药物吸收 分布和消除的动力学规律和特点 试验内容 单剂量给药 多剂量给药 口服药物的绝对生物利用度 进食对口服药物吸收的影响 性别因素的影响 剂量的确定和给药途径 1 高 中 低三种剂量 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 ED50 TD50 LD50 慢毒剂量 选择其有效剂量范围内 高 中 低三个剂量 高剂量不能 最大耐受量 MTD 2 给药途径应与药效学 毒理学及以后临床给药途径一致 1 采样点应能反映药物吸收 平衡 分布和消除三个时相的动力学规律 2 吸收相至少2个采血点 3 平衡相至少3个点
8、 4 消除相为4 6个点 应能反映3 5个消除半衰期或1 10或1 20的Cmax 5 求得一条完整的药 时曲线 图1 大耳白家兔单次静脉注射三种剂量 10mg kg 1 20mg kg 1 30mg kg 1 A1998脂肪乳后平均药 时曲线比较 药代参数的估算 国内多选用3P97软件或其他公认的药代动力学程序软件来估算药代动力学参数 可采用房室模型或非房室模型程序 主要药代动力学参数有 血管给药 提供t1 2 Vd CL和AUC等参数 血管外给药 除上述参数外 尚应提供MRT Cmax Tmax 和F值 家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数 n 5 参数102030 mg T1 2
9、 h 0 36 0 062 67 0 582 36 2 87V c L kg 4 40 0 576 11 1 365 39 2 40AUC ug ml h 1 13 0 244 46 0 966 14 1 19CL mg ml h 1 11 0 2 565 17 0 825 58 2 79 提供资料 1 各组 各个 的药 时数据和曲线图及其平均值 2 各组 各个 的药代参数及其平均值 3 试验结果分析和讨论 吸收的规律和特点 血药浓度和剂量相关性 药物消除动力学的特点 药物体内分布特点 多次给药试验 药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时 应进行多次给药试验 1 选用一种有效剂量 2 确定给药间隔
10、时间和给药次数 3 测定3次Cmin 求稳态药 时数据和曲线 4 求算t1 2 AUCss Cmin Cav和DF值等 5 比较单 多次给药试验结果 药代规律的差别和蓄积性 单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数 药代参数单剂量多剂量 10d Cmax mg L 1 3 39 0 563 51 0 93Cmin mg L 1 0 23 0 100 29 0 16Tmax h 0 9 0 291 15 0 41AUC mg h L 1 20 26 4 24 26 16 4 53t1 2 h 7 25 1 507 69 0 81Vd L 102 27 32 1297 24 19 23CL L h 1
11、 19 14 4 24 16 72 2 93 血管外给药的药物吸收试验 1 体外Coca 2细胞模型试验 2 在体肠道试验 3 整体生物利用度试验 绝对生物利用度试验 相对生物利用度试验 药物的组织分布 目的 探讨药物在组织分布规律 亲和力及与药效和毒性的相关性 通常选用大鼠或小鼠 一种有效剂量 13种组织 根据药品特点相应增加 肺 脾 肝 心 肾 脑 肌 平滑肌 脂肪 生殖器 骨髓等 至少三个采样时间点 反映其动力学规律 组织分布 5 除提供试验数据外 应分析组织 血中药物浓度的比值 6 特别注意药物浓度高 蓄积时间长及在靶器官的组织分布 7 采用同位素示踪法时 尽可能提供给药后不同时相的整
12、体放射自显影图像 药物的血浆蛋白结合率试验 采用透析法 超滤法等 高 中 低三种药物浓度 应接近体内浓度 两种动物和人血浆 A1998的蛋白结合率浓度 ug ml 大鼠人666 04 9 897 54 1 78875 83 2 893 15 8 321077 94 3 7397 93 1 94 药物排泄试验 目的 探讨药物排泄途径 排泄总量 排泄高峰 排泄终点的规律和特点 大鼠 一种有效剂量内容 粪便 尿和胆汁排泄试验主要排泄途径 排泄速率和排泄量 至药物排泄结束为止 注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比 物料平衡问题 是否存在肝肠循环 胃肠循环等现象 药物生物转化 代谢 如原形药在体内生成大
13、量具有药理活性代谢物 并其排泄总量 50 时 则应进行初步药物代谢试验 代谢部位 代谢途径和药物代谢酶 主要代谢物M1 M2 M3 等 如为前药 要确定主要代谢物的化学结构 代谢物合成 药理活性和PK试验 药酶诱导和抑制作用 测定药物对肝微粒中P450总量的影响 肝微粒体酶促动力学试验 应用巳知被CYP1A2 2C9 2C19 2D6和3A4等药酶催化的药物进行试验 或药酶抗体反应试验 研究 药物代谢酶 药酶诱导作用 药物抑制作用 CYP典型底物KmIC50Ki1A2非那西丁541000519 22A6双香豆素0 341000253 72C9甲苯磺丁脲120532290 22C19S 美芬妥英
14、36 11000419 32D6异喹胍57 5 53 3 39 9 2E1氯唑沙宗30 414655 23A4红霉素55 8 56 5 39 1 药酶诱导作用和抑制作用 讨论和结论 除试验结果小结外 应结合药效学和毒理进行分析讨论 如 吸收规律 BA 消除动力学规律 性别 进食及用药持续时间对药代的影响 药物蛋白结合率 组织分布亲和力和药效 毒性的相关性 排泄和吸收的平衡 蓄积性 代谢特点 和药效 毒性相关性 相互作用等 新药 新制剂的生物利用度 生物等效性试验研究 生物利用度 Bioavailability BA 是以药物浓度 时间曲线下面积 AUC 为基础 反映药物在体内的吸收程度和速度
15、绝对生物利用度 F AUCpo AUCiv 100 相对生物利用度 F AUC 试验制剂 AUC 参比制剂 100 生物等效性 Bioequivalancy BE 是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下 其体内吸收程度和速度无显著性差异 BA和BE的意义和应用 确定新药的给药途径 确定新药的剂型 包括处方的筛选 新剂型 特殊剂型的研究 缓 控释制剂 脂质体制剂等 仿制制剂的研制 制剂工艺 药物粒径等 不同条件下 同一药物在体内吸收程度和速度的比较 说明各种因素对药物吸收和血药浓度的影响 以指导临床用药 如进食 食物 疾病 药物相互作用等 生物利用度试验 临床前 动物 生物利用度试 生物药剂学
16、 血药浓度检测方法同前 受试对象 动物 Beagle犬 6只 大鼠等 3 药物制剂 受试制剂 研究的制剂 4 参比制剂 巳批准上市的主导药物剂型 5 试验设计 通常采用两制剂双周期交叉试验 二种制剂 或3 3拉丁方试验设计 三种制剂 剂量 一般应用有效剂量 不同剂型 制剂 和研究目的 试验内容要求不同 普通制剂 单剂量给药交叉试验 特殊剂型 缓 控释制剂 单剂量或多剂量给药交叉试验 药代参数估算单剂量试验主要药代参数 用房室模型或非房室模型求药代参数 但其中a AUCo t以梯形法计算 b AUCo 按下式计算 AUCo AUCo t Ct z2 t为最后一次采血时间 Ct为末次的药物浓度 z为药 时曲线末端部份求得的消除速率常数 3 Cmax和Tmax以实测值表示 4 生物利用度 F AUCT AUCR 100 多剂量生物利用度试验主要药代参数 三次谷浓度 Cmin Tmax t1 2 AUCss和F值 Cav AUCss 用药间隔时间 DF Cmax Cmin Cav 100 生物等效性评价 1 主要对Cmax Tmax及AUC三个参数进行统计学处理 评价生物等效性 2 Cmax和
