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1、 骨髓增殖性肿瘤 MyeloproliferativeNeoplasms MPN MPN概念 2008年以前又称骨髓增殖性疾病 MPD 是一组克隆性造血干细胞疾病 一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖 发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞分化过程中 受不明原因刺激而产生的失控性 持续性增殖病变 WHO根据形态学 免疫学 细胞遗传学 分子生物学及临床特征对造血及淋巴组织肿瘤分类WHO分类更全面 在科学性上有很大进步2001年正式出版 覆盖了所有的造血系统和淋巴组织肿瘤性疾病最新修订的第4版2008年发行随着我国实验室检验技术的开展和提高 WHO分类标准也在国内为临床医生所接受 WHO造血及淋巴组
2、织肿瘤分类 骨髓增殖性肿瘤 MPN 伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤骨髓增生异常 骨髓增殖性肿瘤 MDS MPN 骨髓增生异常综合征 MDS 急性髓系白血病 AML WHO 2008年髓系肿瘤分类 MPN分类 慢性粒细胞性白血病 CML 真性红细胞增多症 PV 原发性血小板增多症 ET 原发性骨髓纤维化 PMF 慢性中性粒细胞白血病 CNL 慢性嗜酸性粒细胞白血病肥大细胞疾病MPN 不能分型 MPN共同特征 病变发生在多能造血干细胞 各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主 同时均有不同程度累及其他造血细胞的表现 各病之间可共同存在或相互转化 最终进展为骨
3、髓衰竭或转为急性白血病细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织 共同的临床特点 血象一系或多系数量增多和 或质的异常脾肿大出血倾向血栓形成髓外化生 慢性粒细胞白血病 chronicmyeloidleukemia CML 临床表现 起病缓 早期常无自觉症状 逐渐出现乏力 低热 多汗或盗汗 体重减轻等代谢亢进的表现 脾肿大为最突出的体征 可达脐平面 甚至可伸入盆腔 质地坚实 平滑 无压痛 但如发生脾梗死 则压痛明显 大多数病人可有胸骨中下段压痛 白细胞淤滞症 血象白细胞大于100 109 L 呼吸困难 头晕 发热等 半数病人肝脏中度肿大 浅表淋巴结多无肿大 慢性期可持续1 4年 慢性期 加速期 起病
4、后1 4年间70 慢粒病人进入加速期 主要表现为原因不明的高热 虚弱 体重下降 脾脏迅速肿大 骨 关节痛以及逐渐出现贫血 出血 白血病细胞对原来有效的药物发生耐药 急变期 加速期从几个月到1 2年即进入急变期 急变期表现与急性白血病类似 多数为急粒变 约20 30 为急淋变 周围血象 骨髓象 染色体检查 NAP 血液生化 慢性期 实验室检查 加速期 急变期 WBC明显升高 可达100 109 L 分类可见各阶段幼稚粒细胞 以中幼 晚幼和杆状核粒细胞居多 嗜酸 嗜碱常增多 晚期可见血色素和血小板下降 血象 骨髓 增生活跃或极度活跃 粒系统异常增生 各期幼粒增多 嗜酸 嗜碱细胞增多 原粒 慢性期
5、10 加速期 10 20 急变期 20 NAP活性减低或呈阴性 NAP 90 以上慢粒白血病病人血细胞中出现Ph染色体 t 9 22 q34 q11 即9号染色体长臂上C abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区 bcr 形成bcr abl融合基因 染色体检查 CML Ph染色体 NAP 即中性粒细胞碱性磷酸酶 活性减低或呈阴性反应 治疗有效时NAP活性可以恢复 疾病复发时又下降 合并细菌性感染时可略增高 NAP积分检测 血液生化 凡有不明原因的持续性白细胞数增高 根据典型的血象和骨髓象改变 脾大 Ph染色体阳性即可作出诊断 诊断要点 1 临床表现 无症状 或有低热 乏力 盗汗 体重
6、减轻等症状 2 血象 白细胞数增高 以中性中 晚幼和杆状粒细胞为主 原始细胞 I型 II型 5 10 嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多 可有少量有核红细胞 3 骨髓象 增生明显至极度活跃 以粒系增生为主 中 晚幼和杆状粒细胞增多 原始细胞 I型 II型 10 4 有Ph染色体阳性 即t 9 22 q34 q11 异常核型 5 CFU GM培养 集落或集簇较正常明显增加 分期标准 慢性期 外周血或骨髓原粒细胞 10 外周血嗜碱性粒细胞 20 不明原因的血小板进行性减少或增加 除Ph染色体以外又出现其他染色体异常 粒 单系祖细胞 CFU GM 集簇增加而集落减少 骨髓活检显示胶原纤维显著增生 分期标准
7、加速期 骨髓中原粒细胞或原淋 幼淋巴细胞或原单 幼单核细胞 20 外周血中原粒 早幼粒细胞 30 骨髓中原粒 早幼粒细胞 50 出现髓外原始细胞浸润 分期标准 急变期 90 95 CML具有典型Ph染色体 但FISH RT PCR证明骨髓细胞存在BCR ABL融合基因阳性才是诊断CML的金标志 也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别 Ph阴性患者 占5 左右 中又有5 左右BCR ABL融合基因阳性 仍属于典型CML 而Ph阴性同时BCR ABL融合基因阴性者为不典型CML 属于MDS MPD范畴 诊断要点 鉴别诊断 一 Ph 染色体阳性的其他白血病Ph 染色体阳性急淋无慢性期的CML急淋变临床表
8、现中度脾肿大脾肿大更明显Ph 染色体缓解时消失难以削减复发时再现BCR基因断裂点50 在M BCR上游M BCR蛋白产物为P190蛋白产物为P210 类白慢粒原发病感染 恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显 巨脾 WBC很少 50 109 L可 100 109 L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性 Ph 治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解 二 类白血病反应 鉴别诊断 羟基脲 马利兰 同急性白血病 白细胞淤滞症治疗 白细胞单采术 脾切除术 真性红细胞增多症Polycythemiavera PV 概述 PV是一种克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病 起病隐袭 进展缓慢 晚
9、期可发生各种转化 年发病率为0 4 1 6 10万人 50 60岁多发 临床表现 神经症状 占71 4 头痛最常见 与血粘度升高 血小板增多及腔隙性脑梗塞有关 多血质表现 占60 皮肤红紫 结膜充血 呈现 酒醉 面容 出血 占40 皮肤粘膜出血 与血管内膜损伤 组织缺氧 血小板及凝血因子异常有关 肝脾肿大 PV的重要体征之一 血栓形成和栓塞 占25 其中脑血栓形成最多见 高尿酸血症 痛风及尿路或胆道尿酸性结石 少数 临床表现 临床分期 红细胞和Hb增多期 数年 骨髓纤维化期 诊断后5 15年发生 贫血期 2 3年内死亡 1 血象 血液呈紫色 且粘稠 Hb 170 240g L RBC 6 10
10、 1012 L Hct 54 男 50 女 WBC 10 30 1012 L 粒系核左移 NAP积分升高 Plt 但功能异常 实验室检查 2 骨髓象 三系造血细胞均显著增生 以红系增生为主 铁染色显示骨髓细胞内外铁均减少 3 红细胞容量 明显升高 确诊PV的重要指标 PV患者男性 36ml kg 女性 32ml kg4 血液生化 血清VitB12升高 血尿酸 乳酸脱氢酶升高 叶酸 铁蛋白常减少 5 血气分析 血氧饱和度正常 6 体外培养 自发性红系集落 CFU E 形成 实验室检查 诊断 红细胞持续增多 多血质表现 脾大 排除继发性红细胞增多症 WHO诊断标准 A1 红细胞比积增高 正常均值2
11、5 或Hb男性 185g L 女性 165g L A2 无引起继发性红细胞增多的原因 如无家族性红细胞增多症 无低氧血症 动脉血PO2 92 无高氧亲和力血红蛋白 无截短的EPO受体和无肿瘤分泌Epo所致Epo增高 A3 脾大 A4 骨髓细胞无Ph bcr abl 但可有其他克隆性遗传学异常 A5 体外培养有内源性红系集落形成 B1 血小板增多 40 109 L B2 白细胞 12 109 L B3 骨髓活检示全髓系增生 以红系和巨核系增生明显 B4 血清EPO减低 具备A1 A2 任何A项或A1 A2 B项中任何2项 鉴别诊断 相对性红细胞增多症因血浆容量减少 血液浓缩所致 如严重腹泻 大量
12、出汗 大面积烧伤等 2 继发性红细胞增多症出现于慢性缺氧状态 如高山居住 COPD 各种肿瘤等 三种红细胞增多症的鉴别 治疗目的 抑制骨髓造血功能 使血容量及红细胞容量尽快接近正常 减少并发症 延长生存期 静脉放血每隔2 3天放血200 400ml 直至hct正常 对老年及有心血管疾患者 放血要谨慎 一次不宜超过200 300ml 间隔期可稍延长 红细胞单采术采用血细胞分离机进行 适用于伴有WBC或Plt减少或妊娠患者 治疗方法 化学治疗羟基脲1 5 2g d 血象正常后0 5 1 0g d维持 烷化剂有效率80 85 常用的有 白消安 环磷酰胺 马法仑高三尖杉酯碱2 4mg dVD连用7 1
13、4d干扰素 300 500万u 次 每周3次 疗程至少6 12个月 治疗方法 原发性血小板增多症 primarythrombocythemia PT 概述 PT是一种少见的病因不明的以巨核细胞系过度增生为主的骨髓增生性疾病 亦称为特发性 出血性或真性血小板增多症 为多能干细胞克隆性疾病 临床表现 出血血栓和栓塞脾大 中度肿大 实验室和特殊检查 血象Plt数量增多 在1000 3000 109 L 并常有形态异常 WBC可增多 常在10 30 109 L 骨髓各系细胞均明显增生 以巨核细胞增生为主血小板功能Plt粘附率降低 ADP诱发的PLt聚集功能异常 染色体检查多数患者无异常 但有核型异常的
14、报告 如21q 临床符合 出血 血栓 脾大血小板 1000 109 L可除外其他骨髓增殖性疾病和继发性血小板增多症者 国内诊断标准 继发性血小板增多症其他骨髓增生性疾病 PV MF AML 鉴别诊断 原发性和继发性血小板增多症的鉴别 治疗措施 骨髓抑制药白消安 CTX 羟基脲干扰素 可抑制异常巨核细胞克隆的分化 开始300万u d 至plt正常后调整 血小板单采术在紧急情况下采用 多与其他方法并用 出血和血栓 栓塞的治疗抗血小板粘附和聚集的药物如双密达莫 阿司匹林 能改善出血倾向 如发生血栓形成或栓塞 可用纤溶激活剂 原发性骨髓纤维化症 primarymyelofibrosis MF 定义 M
15、F是原因不明的骨髓弥漫性纤维组织增生症 常伴有髓外造血 临床特点 脾脏显著增大 外周血常可见到幼红 幼粒细胞及泪滴样红细胞 骨质硬化 骨髓穿刺困难 常呈干抽 骨髓活检可证实纤维组织增生 概述 临床表现 症状起病缓慢 多无症状或症状不典型 贫血和脾大压迫所致症状为主要症状 如乏力 食欲不振 左上腹胀痛等 代谢增高所致症状低热 多汗 体重减轻 心动过速等 临床表现 体征贫血体征 面色无华 口唇 结膜苍白 巨脾 特征性体征肝及门静脉血栓形成 轻至中度肝大 可见腹壁静脉曲张等门脉高压体征 实验室检查 血常规 正细胞正色素性贫血 常见泪滴形或椭圆形红细胞 可见幼红 幼粒细胞 骨髓象 骨质坚硬 易出现 干
16、抽 骨髓活检 骨髓纤维化 非均匀一致的纤维组织增生 为确诊的重要依据 脾穿刺 髓外造血的主要证据 除淋巴细胞外 粒系 红系及巨核系均增生 类似骨穿涂片 尤以巨核细胞增多明显 诊断 1 脾明显肿大 2 贫血 外周血出现幼粒 幼红细胞及泪滴状红细胞 3 骨髓穿刺多次 干抽 或呈 增生低下 4 脾 肝 淋巴结病理检查示有造血灶 5 骨髓活检病理切片显示胶原纤维或 和 网状纤维明显增生 上述第5项为必备条件 加其他任何两项 并能排除继发性MF者 可诊断本病 鉴别诊断 继发性MF 有明确病因 多见于恶性肿瘤 感染 毒物或电离辐射后 纤维化较局限 其他骨髓增生性疾病 骨髓增生性疾病的鉴别 骨髓增生性疾病的鉴别 续 治疗 治疗目的 改善贫血及巨脾引起的压迫症状纠正贫血 严重贫血可输红细胞 EPO水平低者可用重组EPO 2 化学治疗 当白细胞及血小板明显增多伴有明显脾大 而骨髓无明显造血障碍时 可给予烷化剂或高三尖杉酯碱治疗 4 脾切除 有可能造成肝脏迅速增大或血小板增多 加重血栓形成 应谨慎 手术指征 脾大或脾梗死引起的压迫和疼痛症状 患者难以耐受 药物无法控制的溶血 并发食管静脉曲张破裂出血者 5
