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1、 B细胞激活及效应功能 武汉大学基础医学院免疫系熊洁 B淋巴细胞来源于哺乳动物胎肝和成年骨髓中的淋巴样干细胞 在骨髓造血微环境参与下 发育成熟后定居于外周淋巴器官和组织中的淋巴细胞 又称骨髓依赖性淋巴细胞 简称B细胞 在外周血中 B细胞约占淋巴细胞总数的10 15 B细胞的成熟 胎儿期B细胞可由胎肝和骨髓产生 出生后B细胞在骨髓内产生并成熟 具体过程分为骨髓内和骨髓外两个阶段 骨髓内阶段由于不接触外来抗原 其主要过程为Ig基因重排 膜Ig的表达和具有自身反应性受体的B细胞的清除 骨髓外阶段是B细胞在外周淋巴组织中接触抗原 进一步增殖 分化成为记忆细胞和产生抗体的浆细胞 此过程伴有V区核苷酸高频
2、突变和Ig转类 骨髓内成熟阶段 骨髓微环境和B细胞成熟B细胞起源于骨髓多能干细胞 然后分化为定向B细胞 进一步分化为成熟的B细胞 B细胞发育的早期需要骨髓基质细胞提供的微环境 骨髓基质细胞通过与祖B细胞和前B细胞直接接触或产生各种细胞因子支持B细胞的发育 干细胞早原B晚原B前B未成熟B成熟B重链胚系基因D J重排V DJ重排重排完成 轻链胚系基因胚系基因胚系基因V J重排重排完成 SmIg缺如缺如缺如 链IgMIgM IgD各个阶段的变化为Ig基因的重排和膜表面标志的变化 B细胞成熟的分期 未成熟自身反应性B细胞的阴性选择阴性选择发生在未成熟B细胞阶段如果未成熟B细胞表达的IgM能与基质细胞上
3、的多价自身抗原结合 抗原引起膜IgM交联将导致细胞凋亡 如果与单价的可溶性自身抗原结合 则引起自身反应性B细胞无能 通过阴性选择B细胞继续发育成熟 表面同时表达IgM和IgD 成为成熟的B细胞 从骨髓进入外周免疫器官 IgG基因重排 rearragement IgG基因结构特点染色体定位VDJCH链14503269 链260051 链2230074 IgG基因重排 rearragement 所有细胞中都含有Ig胚系基因 germlinegenes 都是无功能 不表达的 只有B细胞成熟过程中 经过一定顺序正确重排或重组 才能表达产生具有功能性的Ig分子 重链基因重排轻链基因重排等位排斥和同种型排
4、斥 重链基因重排重链基因最先开始重排Ig重链基因由V D J和C四种基因片段组成 首先D基因片段和J基因片段结合 切除两者间的间隔序列 形成DJ片段 然后V基因片段与重排过的DJ片段结合 形成的VDJ片段即V基因 编码重链可变区 V D J三种片段的重排都是随机的 最后与C区基因结合 形成重链编码的基因并转录剪接 最终翻译成为IgM或IgD分子 轻链基因重排通常 链基因先重排 接着是 链 轻链不含有D基因片段 V基因片段直接与J片段结合 形成V基因 然后与C区基因重组 形成轻链编码的基因 经转录翻译成为轻链 等位排斥 allelicexclusion Ig基因重排时 两条同源染色体上的两个等位
5、基因只有一个能够表达 意义 一个B细胞只能表达一种轻链和一种重链 同种型排斥 isotypicexclusion 一个B细胞中 链基因和 链两种基因中只有其中一种能够表达 意义 一个B细胞只表达 或 两种轻链的一种 骨髓外成熟阶段 成熟B细胞离开骨髓 通过血液进入外周淋巴组织中循环 遇到抗原产生免疫应答 最终分化为浆细胞和记忆细胞 B细胞接触抗原后 在生发中心继续成熟 主要经历体细胞高频突变和转类两个变化 体细胞高频突变 somatichypermutation 发生在初次免疫应答的后期和再次免疫应答 在T B细胞交界处活化的B细胞进入生发中心 继续增殖 其轻链和重链V基因发生随机点突变 由于
6、其突变频率比正常细胞中其他基因突变频率高106倍 故称体细胞高频突变 转类 classswitching 血清和其他体液中可检测到五类免疫球蛋白 但是B细胞受到抗原刺激后最先产生的总是IgM 然后才转成产生其他类别的Ig 这种现象称为Ig的转类 其机制是转换重组 switchrecombination 即重组的VDJ基因片段与下游的另一C基因重组 转类受到Th细胞及其分泌的细胞因子的调节 B细胞免疫应答 Bcellmediatedimmuneresponse B细胞亚群及功能 根据其表面标志 个体发育的不同B1细胞 出现在胚胎发育的早期 随后被B2细胞取代而减少 主要分布于胸腔 腹腔和肠壁固有
7、层 能识别多糖类抗原 具有自我更新能力 B2细胞 通常所说的B细胞 介导体液免疫应答的主要细胞 B1细胞主要识别TI抗原 产生的抗体主要以IgM为主 而B2细胞主要识别TD抗原 TI抗原 直接刺激B细胞产生抗体无需T细胞辅助的抗原性物质 主要包括细菌脂多糖 荚膜多糖等 TD抗原 需要抗原提呈细胞的参与及T细胞的辅助 才能刺激刺激B细胞产生抗体的抗原性物质 天然抗体大多为TD抗原 抗原识别阶段 对TI抗原的识别TI抗原的结构特点是具有多个重复出现的抗原决定基并呈线性排列 与BCR结合后使之出现交联而活化应答特点 只能引起体液免疫只能刺激机体产生IgM类抗体无免疫记忆 对TD抗原的识别TD抗原的结
8、构复杂 表位繁多且分布无规律B细胞的BCR能直接识别游离的天然抗原 但针对其产生免疫应答需要T细胞的辅助应答特点 既能引起体液免疫 也能引起细胞免疫刺激机体产生的抗体以IgG为主产生免疫记忆 活化 增殖和分化阶段 活化 activation B细胞活化也需要双信号刺激第一信号 抗原特异性信号 BCR与抗原决定簇结合引起BCR交联 通过Ig Ig 将信号传至细胞内 第二信号 协同刺激信号 Th2细胞通过CD40L CD40相互作用和分泌细胞因子提供B细胞活化的第二信号 B细胞的活化 增殖 proliferation B细胞接受足够强度的双信号后 体积增大 胞内钙离子浓度增高 蛋白磷酸化 分泌多种
9、细胞因子 促进B细胞增殖 并分化成为能产生抗体的浆细胞 分化 differentation 效应阶段 抗体存在于体液中 黏膜下和腺体内浆细胞产生的分泌型IgA主要存在于黏膜局部及分泌液中 抗体的效应功能是在与抗原结合后激发的 不同结构 不同部位和不同类型的抗体具有不同的效应机制 对胞外菌的作用抗毒素作用抗病毒作用抗蠕虫作用免疫损伤 B1细胞主要是对多糖 脂多糖等抗原产生应答 且不需要Th细胞的辅助 所以这些抗原称为TI抗原 B1细胞主要产生低亲和性的IgM抗体 根据抗原来源及化学本质的差异 TI抗原分为TI 1和TI 2抗原两种 通过不同的机制激活B1细胞 在抵抗某些胞外病原体感染中发挥重要作
10、用 B1细胞对TI抗原应答的特点 TI 1Ag应答的特点TI 1Ag主要是细菌胞壁成分 如脂多糖LPS 具有丝裂原成分 高浓度时能与大多数B细胞表面的相应受体结合 非特异性的激活B细胞 多克隆激活 低浓度只能激活具有特异性BCR的B细胞增殖分化产生特异性抗体 其中 TI 1Ag结合BCR产生第一信号 丝裂原与B细胞丝裂原受体结合产生第二信号 TI 2Ag应答的特点 TI 2Ag主要是大分子的多糖抗原和聚合的蛋白质 如细菌细胞壁的荚膜多糖 鞭毛蛋白和脊髓灰质炎病毒等 具有许多重复性抗原决定簇 不含有丝裂原成分 单信号激活B细胞 但交联过度或过低则无应答 体液免疫应答规律 初次应答 primaryresponse 潜伏期长 1 2周 抗体效价低 维持时间短 主要为低亲和力的IgM 参与细胞主要为未致敏的B细胞和Th2细胞 再次应答 primaryresponse 潜伏期短 1 2天 抗体效价高 维持时间长 主要为高亲和力的IgG 参与细胞主要为记忆B细胞和记忆Th2细胞 再次应答为机体提供强而迅速的应答 在抗感染免疫中具有十分重要的意义 也是疫苗接种预防感染性疾病的理论基础 在免疫接种和动物实验中 适当增加免疫次数可加强免疫效果
