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1、第五章内分泌及代谢疾病的分子机制 内分泌系统由分泌各种微量化学物质 激素的不同细胞群 内分泌腺 构成 激素通过血液循环到达靶细胞 与相应的受体结合 经复杂的信号转导过程 影响靶细胞的代谢 分裂 分化等行为而发挥广泛的全身性作用 内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变 均可引起病理生理变化 1 第一节内分泌及代谢系统的分子生物学特点 一 内分泌代谢系统的进化 单细胞生物 多细胞生物 外环境变化 内分泌系统调节细胞与细胞间功能上统一 细胞对自身供能调节 维持生存与繁衍 直接交换信息 适应环境改变维持生存与繁殖 2 二 内分泌系统发育的分子调控 内分泌细胞群的生长发育 遗传信息 环境变化信息 生命体生
2、长发育 诱导细胞分化的信号 存在于胚胎细胞中 EGF FGF TGF等 对诱导信号产生正确反应 转录因子的时空表达程序 3 一 垂体发育相关的转录因子 Pax6 pairedboxgene6 属于发育同源结构域转录因子家族 垂体发育中腹 背侧细胞分离 形成垂体前叶 Pax6缺陷的小鼠 垂体的背腹轴发生腹侧化 生长激素和催乳素分泌细胞减少 促甲状腺素和促性腺激素细胞增加 4 2 垂体特异性转录因子Pit1 pituitarytranscriptionfactor1 Pit1 控制垂体发育 调节生长激素 催乳素 促甲状腺素等激素的合成 Pit1基因突变 病人缺乏生长激素 催乳素 促甲状腺素 5 3
3、 垂体发育同源Pitx1和Pitx2 pituitaryhomeobox1 Pit1 4 T box转录因子T box转录因子基因突变 发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素 ACTH 分泌障碍 6 二 胰腺发育相关基因胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌细胞 还有不同的内分泌细胞群 1 胰腺的分泌细胞 细胞分泌胰高血糖素 细胞分泌胰岛素 细胞分泌生长抑素PP细胞分泌胰多肽以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性转录因子控制的基因时空差异性表达所致 7 胰腺发育及关键转录因子 内胚层前肠 背 腹胰形成 上皮内陷 管腔前体细胞 胰岛 腺泡 HIxb9 启动 出现分支 IPf1 P48 IPf1 Pb
4、x1 P48 增殖及形态形成 IPf1 Pbx1 HIxb9 Ipf1 P48 分化 8 2 与胰腺发育相关的重要转录因子1 HIxb9在成人胰腺表达 HIxb9基因剔除小鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍 在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少 2 IPf1与胰腺发育相关 IPf1基因剔除小鼠表现胰腺发育障碍 9 4 Pbx1Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎15 16死亡 胚胎性状可见胰腺严重畸形 杂子小鼠成熟个体有胰岛功能不全 3 Ptf1 p48Ptf1 p48 胰岛素 十二指肠分化基因 缺乏Ptf1 p48的胰腺上皮细胞 不再向胰腺发育 而是返回肠上皮 先天性无胰腺患儿是Ptf1 p48突变
5、纯合子 10 三 肾上腺 性腺发育相关基因 11 三 肽类激素合成与分泌的分子调控特点 氨基末端均有信号肽结构信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位点 引导新生肽进入分泌途径 2 需经过多层次翻译后修饰 3 需在细胞内精确定位与分泌 4 需激素分泌与合成调节的协调 SRP 12 胰岛素原 13 四 内分泌代谢疾病的分子生物学机制 1 激素分子结构和含量异常原因 1 基因 编码区 调控区 突变 mRNA 蛋白质改变 2 特异性转录调控因子异常 3 激素分泌相关因子异常 14 2 激素靶细胞敏感性异常1 受体数量变化2 细胞内信号转导分子异常蛋白激酶 接头蛋白 蛋白磷酸酶等3 细胞效应相关分子
6、代谢酶 细胞周期调节因子等 15 第二节内分泌代谢疾病的分子机制举例 16 侏儒症的分子机制 侏儒症 dwarfism 病人大部分是由于生长激素 growthhormone GH 缺乏所致 少部分是由于靶细胞对GH不敏感所致 现累计报道 有522种不同类型的侏儒症存在 17 表6 1侏儒症部分代表性分子异常 类型致病基因突变类型突变效应 型垂体性GHGH基因缺失 GH水平低下侏儒症GH基因剪接位点突变 型垂体性GH受体第8外显子缺失细胞对GH无反应侏儒症R43X点突变血中IGF水平降低 型垂体性PIT1转录因子点突变 移码突变联合垂体侏儒症基因剪接位点突变激素低下 型垂体性GH不明 可能在17
7、号有突变形成多聚体GH侏儒症 18 糖尿病的分子机制糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾病 在病因学 病理学和临床诊断治疗都存在极大的异质性 一 糖尿病类型 型糖尿病 胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡 与自身免疫反应密切相关 血中胰岛素水平低下 胰岛素治疗有效 2 糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 肌和脂肪组织对胰岛素反应能力降低 19 二 胰岛素分泌的遗传缺陷大部分 型糖尿病并非遗传性疾病 对少数具有遗传性的糖尿病家系 即常染色体显性遗传的青年成年发病型糖尿病 maturity onsetdiabetesoftheyoung MODY 的致病基因分析 目前至少发现6个基因与胰岛素分泌
8、异常有关 20 三 胰岛素分泌缺陷相关基因 1 葡萄糖激酶基因 1 基因产物的功能 催化G 6 P生成 2 突变效应 胰岛素分泌 肝糖原储存 3 致病性 纯合子发生先天性糖尿病 杂合子发生MODY 21 2 肝细胞核因子 hepatocytenuclearfactor HNF HNF 4 HNF 1 HNF 1 1 基因产物的功能 转录因子 共同控制胰岛素 糖转运蛋白 糖酵解酶的合成 2 突变效应 胰岛B细胞中葡萄糖和其他信号诱导的胰岛素分泌减少 3 致病性 杂合子发生MODY 22 3 胰岛素启动子结合因子 insulinpromoterfactor IPF IPF 1 1 基因产物的功能
9、转录因子 与胰腺发育有关 控制胰岛素 糖转运蛋白 葡萄糖激酶的合成 2 突变效应 胰岛B细胞中葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少 3 致病性 纯合子发生胰腺发育障碍和先天性糖尿病 杂合子发生MODY 23 4 胰岛B细胞E 反式激活因子2 B cellE boxtransactivator BETA2 BETA 1 基因产物的功能 转录因子 与胰腺发育有关 控制胰岛素合成 2 突变效应 血中胰岛素水平降低 3 致病性 偶发MODY 24 四 胰岛素受体介导的信号转导 R INS 葡萄糖 糖原 脂质 蛋白质合成的特异基因表达 细胞增殖分化 葡萄糖 经IRS 信号衔接蛋白 介导信号转导 PKB 代谢 25
10、 蛋白激酶B proteinkinase PKB PKB是原癌基因c akt的产物 又称Akt 胰岛素的作用之一 促进糖原合成 糖原合成酶 P 糖原合成酶激酶3 活性 糖原合成酶 失活 26 胰岛素促进糖原合成的机制 糖原合成酶 P 糖原合成酶激酶3 PKB 糖原合成酶激酶3 P 失活 活性 活性 胰岛素受体介导的信号转导 糖原合成酶 失活 27 表6 1胰岛素受体信号通路相关分子基因剔除小鼠表型变化 基因表达产物基因剔除小鼠表型变化 胰岛素受体宫内正常生长 出生后3 7天死于糖尿病酮症IRS受体胰岛素抵抗 葡萄糖耐量降低 生长迟缓IRS 2胰岛素抵抗 胰岛B细胞发育障碍 型糖尿病IRS 3正
11、常IRS 4正常AKt PKB 肝 肌胰岛素抵抗 28 29 型糖尿病 Insulindependentdiabetesmellitus IDDM IDDM属器官特异性自身免疫性疾病 30 五 糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 的分子机制 糖尿病的重要特征是胰岛素抵抗效应 肌肉和脂肪组织对胰岛素的反应能力下降 患者除血糖升高外 血中胰岛素含量可增高 正常或降低 80 伴有肥胖 胰岛素受体前 受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因 其中与信号转导障碍有关的是 31 1 胰岛素受体 INSR 异常Seino等发现 INSR基因有120Kb 22个外显子 11个外显子编码 亚基 11个外
12、显子编码 亚基 INSR分子含有1370个氨基酸 由两个 亚基构成的二聚体 肽链间由二硫键相连接 其两条 亚基 Cys是识别和结合胰岛素部位 位于细胞外部分 两个 亚基具有酪氨酸蛋白激酶 Tyrosineproteinkinase TPK 活性 Caro等证明 INSR 亚基在肝 肌肉 脂肪组织中分子量 碳氢的比例 抗原性等不同 INSR基因表达突变了导致胰岛素耐受 32 1 遗传性胰岛素受体异常 1 受体合成减少 2 受体与配体的亲和力降低 如 受体735精氨酸突变为丝氨酸 3 受体TPK活性降低 如 1008甘氨酸突变为缬氨酸 胞内TPK结构异常 33 2 自身免疫性胰岛素受体异常血液中存
13、在抗胰岛素受体抗体3 继发性胰岛素受体异常任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调 2 受体后信号转导异常研究发现 PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗 目前认为 受体后信号转导分子PI3K传递TPK信号作用减弱 产生胰岛素抵抗 34 糖尿病临床病例 殷某男57岁2007年3月16日16 00入院近1个月来无明显诱因出现口渴 多饮 体重逐渐消瘦 一个月下降10斤左右 查体 T36 50C P93次 分 BP126 96mmHg生化检验 血糖 15mmol L尿糖 诊断 型糖尿病 35 放射免疫测定 胰岛素释放试验 INS 单位 C肽释放试验 C P 正常参考值 空腹 INS 5 25
14、IU ml C P 0 8 4 0ng ml 病人放射免疫测定结果 空腹 INS 10 40 IU ml空腹 C P 1 01ng ml30分 INS 16 71 IU ml30分 C P 1 63ng ml60分 INS 21 68 IU ml60分 C P 1 89ng ml120分 INS 25 40 IU ml120分 C P 2 06ng ml180分 INS 12 55 IU ml120分 C P 1 36ng ml 36 胰岛素原 37 葡萄糖耐量试验 正常参考值 空腹血糖 3 9 6 2mmol L半小时血糖 6 2 10mmol L该病人葡萄糖耐量试验 空腹血糖 15mmol
15、 L1小时血糖 23 4mmol L2小时血糖 28mmol L3小时血糖 25 2mmol L 38 口服葡萄糖耐量试验 oralglucosetolerancetest OGTT OGTT是一种葡萄糖负荷试验 用以了解机体对葡萄糖的调节能力 当空腹血浆葡萄糖浓度在6 7mmol L之间而又怀疑为糖尿病时 作此试验可以帮助明确诊断 WHO标准化的OGTT是 试验前3日 每日食物中糖含量应不低于150g 且维持正常活动 影响试验的药物应在3日前停用 试验前病人应10 16小时不进食 坐位取血后5分钟内饮入250ml含75g无水葡萄糖的糖水 以后每隔30分钟取血1次 共4次 历时2小时 儿童给予
16、葡萄糖量为0 75g kg体重 39 正常糖耐量正常人由于存在精细的代谢调节机制 服糖后0 5 1小时血糖浓度暂时略有升高 耐糖曲线显示峰值 10mmol L 尿糖阴性 1小时后血糖逐渐降低 一般2小时左右恢复至空腹水平 此种糖耐量曲线说明机体处理糖负荷的能力良好 40 41 促进葡萄糖转运进入细胞 加速糖原合成 抑制糖原分解 增加磷酸二酯酶活性 降低cAMP水平 糖原合成酶活性 磷酸化酶活性 加快糖的有氧氧化 丙酮酸脱氢酶复合体活性 抑制肝内糖异生 抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 促进氨基酸进入肌组织 减少糖异生原料 减少脂肪动员 抑制激素敏感性脂肪酶活性 胰岛素的作用 42 糖尿病的生化改变 1 葡萄糖转运进入细胞 2 糖原合成 糖原分解 3 糖的有氧氧化障碍 4 肝内糖异生 5 脂肪动员 代替葡萄糖供能 血糖 糖尿 渗透压 渗透性利尿 尿量 多尿 体重 43
