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1、环瓜氨酸肽抗体 Anti CCP 与类风湿关节炎 RA 研究回顾 上海科新生物技术股份有限公司朱雪虹 综述 RA的相关简介RA的最新ACR诊断标准RA的血清学标志 相关自身抗体 CCP与RA的诊断与预后CCP与其他相关疾病CCP与RA的治疗 类风湿关节炎 RA RA是最常见的关节炎症性疾病 发达国家成人的发病率是1 2 RA病因不明RA可发生在任何年龄 但常见35 55岁女性发病RA属于慢性疾病 以阶段性发着与缓解交替为特征 软骨 关节囊 滑液腔 滑膜 滑膜炎症 关节翳 健康 RA 巨噬细胞 纤维原细胞 淋巴细胞 树状突细胞 浆细胞 中性粒细胞 内皮细胞 RA的发病机制 关节炎症示意图 从炎症
2、到慢性炎症 类风湿关节炎 RA 许多报道显示在疾病发生2年内即可发生实质性不可逆的损失早期治疗可以减缓疾病进程 新治疗药物可以缓解病情早期明确诊断RA非常重要 可以及早对症治疗诊断性生化指标可以辅助鉴别RA与其他风湿性疾病 特别是在发病的早期 类风湿关节炎 RA RA影像学Decreasedjointspaces骨侵蚀关节畸形 RA继发性骨侵蚀 早期RA 最近有研究者认为 可将病程小于 周者称为非常早期 病程在 周至 年之间者称为早期 在治疗上强调尽早应用慢作用抗风湿药 以控制 病变的进展 研究证实 发病后 个月内接受治疗的患者 预后明显好于 个月后开始治疗者 未分化关节炎概念的提出 出现外周
3、关节炎而不符合任何其他关节炎诊断标准者可考虑为未分化关节炎 但应长期随访是否为某些结缔组织病的早期表现 早诊断 早治疗 对于RA患者尤为重要 目前诊断RA的手段 没有合适的简单诊断检测 往往需要经过长达数月时间的观察首先依赖于临床 放射影像学和免疫学特征自1987年美国风湿病协会采用风湿病学标准 ACR 要求4 7阳性表现即可诊断RA 但1987年ACR标准对于早期RA诊断不适用 因为在发病早期常常缺乏这些临床指征 1987年ACR诊断标准 以下7项中出现4项阳性 其中1 4项持续6周阳性 关节晨僵大于1小时3个或更多部位关节炎腕关节炎对称性关节炎皮下结节类风湿因子 RF 阳性手指或腕关节的侵
4、蚀和或骨质疏松 osteopenia 1987年ACR只是一个分类标准 虽然在许多研究中被采用 但1987年制定的ACR标准不是金标准 1987年的ACR标准适用于RA分类而非RA早期诊断ACR分类标准中采用的实验室指标是RFRF不是RA特异指标 2009年ACR对RA的诊断标准进行了修订 旨在于及早鉴别早期炎症关节炎患者 并对他们加以治疗 以防止病情进展到符合1987的RA诊断标准 2009年ACR诊断标准 新的诊断标准采用了评分制 为患者评分为0 10分 从关节受累 血清学 症状持续时间 急性期反应物四个方面来考量 新的诊断标准指出 患者评分在6分及以上者确诊可RA该标准也适用于鉴别可疑R
5、A与非RA 这一界定分数大致设为3 4分 2009年ACR诊断标准 一 Domain Jointinvolvement范畴 关节受累 1medium largejoint 0points 一个中等大关节 0分 2 10medium largejoints 1point 2 10个中等大关节 1分 1 3smalljoints 2points 1 3个小关节 2分 4 10smalljoints 3points 4 10个小关节 3分 Morethan10smalljoints 5points 大于10个小关节 5分 2009年ACR诊断标准 二 Domain Serology范畴 血清学指标
6、Notpositiveforeitherrheumatoidfactororanti citrullinatedproteinantibody 0points RF或抗CCP抗体均为阴性 0分 Atleastoneofthesetwotestsarepositiveatlowtiter definedasmorethantheupperlimitofnormalbutnothigherthanthreetimestheupperlimitofnormal 2points 至少RF和抗CCP中一项弱阳性 规定高于正常人上限水平且低于三倍正常人上限水平 2分 1testispositiveathi
7、ghtiter definedasmorethanthreetimestheupperlimitofnormal 3points RF和抗CCP抗体中至少一项强阳性 规定高于3倍正常人上限水平 3分 2009年ACR诊断标准 三 Domain Durationofsynovitis范畴 症状持续时间 Lessthan6weeks 0points 小于6周 0分 6weeksorlonger 1point 大于或等于6周 1分 2009年ACR诊断标准 四 Domain Acutephasereactants范畴 急性期反应物 NeitherC reactiveproteinnorerythro
8、cytesedimentationrateisabnormal 0points C反应蛋白和血沉均正常 0分 AbnormalCRPorabnormalESR 1point C反应蛋白或血沉异常 1分 Note Patientsreceivethehighestpointleveltheyfulfillwithineachdomain Forexample apatientwithfivesmalljointsinvolvedandfourlargejointsinvolvedscores3points 备注 患者接受每个评分范畴的最高评分 例如 患者5个小关节同时4个大关节受累 评分为3分
9、类风关 RA 的自身抗体 RA相关抗体类风湿因子 RF 抗RA33抗体 早期诊断 监控病情发展 提示预后RA指标抗环瓜氨酸肽抗体 CCP RA特异抗体6 磷酸葡萄糖异构酶GPIanti p68 anti BiP抗聚丝蛋白抗体群 抗核周因子 APF 抗角蛋白抗体 AKA 抗聚丝蛋白抗体 AFA 抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体 MCV 抗环瓜氨酸肽抗体 CCP RA的相关抗体 类风湿因子 RF IgMRF检测是诊断RA常规实验针对IgGFc片段的自身抗体诊断RA的临床敏感性65 80 诊断RA的临床特异性较低在其他炎症性疾病中出现阳性在10 15 的健康人出现阳性 RA的相关抗体 Anti RA33和
10、Anti calpastatin Anti RA33针对hnRNPA2蛋白自身抗体RA35 SLE23 MCTD38 其他CTD3 Hassfeldetal ArthritisRheum1995 38 777 785Anti calpastatinCalpastatin是钙依赖性中性半胱氨酸蛋白酶calpain 的抑制剂 出现在RA患者滑液RA57 SLE27 PM DM24 SSc8 Mimorietal ProcNatlAcadSciUSA1995 92 7267 7271 RA的特异性自身抗体 anti p68 anti BiP和anti GPI anti p68 anti BiP针对B
11、iPstress蛋白的自身抗体 在RA患者滑膜液中过渡表达 抗原表位包含一半糖类 敏感性 68 特异性 90 Bl etal AnnRheumDis1998 57 220 225 ArthritisRheum2001 44 754 760 anti GPI在K BxNT细胞受体 转基因小鼠 抗GPI 糖 6 磷酸异构酶 自身抗体与发生关节炎相关 敏感性64 特异性 90 Schalleretal NatImmunol2001 2 746 753edited4 11 01 RA的特异性自身抗体 抗聚丝蛋白抗体群 一组针对含瓜氨酸蛋白的自身抗体 对诊断RA非常特异 因为采用不同方法检测 这组抗体被
12、命名为许多不同的名称APF 抗核周因子抗体 AKA 抗角蛋白抗体 AFA 抗丝集蛋白抗体 Anti Sa抗体Anti CCP cycliccitrullinatedpeptide 环瓜氨酸肽 抗聚丝蛋白抗体群研究回顾 2020 5 24 23 可编辑 Novelexcitingantibodies inRheumatoidArthritis 对应抗原 颊黏膜前聚丝蛋白部分去磷酸化产物 聚丝蛋白的核心抗原多肽衍生物 抗聚丝蛋白抗体群 食道上皮前聚丝蛋白及其中 酸性异构体 纯化聚丝蛋白 抗瓜氨酸蛋白抗体 线性瓜氨酸多肽 CCP1多肽 线性瓜氨酸多肽对诊断RA非常特异特异性 98 敏感性 35 45
13、 合成瓜氨酸多肽 CCP2多肽 继续研究以期发现更好的标志物 通过在特定的含瓜氨酸的肽库中筛查 发现了CCP2多肽 这些多肽与丝集蛋白或其他蛋白无同源性 特异性 98 敏感性 75 环瓜氨酸多肽 CCP 环化增加了识别针对RA自身抗体的能力cfR cycHQCHQESTRGRSRGRCGRSGScfc1 cycHQCHQESTXGRSRGRCGRSGS环瓜氨酸肽 CCP 包被在ELISA微孔板 显示出诊断RA的特异性 98 敏感性增加为 75 Schellekensetal ArthritisRheum2000 43 155 163 CCP1CCP2RFnpos npos npos 类风湿关节
14、炎183124681831437818314981健康鲜血员2746295119511SLE601259005958硬皮病6235620062915Osteoarthritis270027002714反应性关节炎4012401240410多肌炎600060355459原发性干燥综合症596105946591729血管炎3000300030413Psoriasis291329131900克隆恩病400040004000溃疡性结肠炎400040004000非RA患者合计447123446924304510 CCP及RF的敏感性特异性比较 CCP及RF的敏感性特异性比较 315例具有风湿病征兆的新进
15、发病患者118例RA患者 以1987年ACR为诊断标准 146例非RA患者 OA SLE等 51例未明确诊断患者 从研究中排除 deRyckeetal AnnRheumDis2004 63 1587 1593 将RF与CCP抗体的临界值 cutoff 调节到特异性相当水平 RF的敏感性大大降低 与RF相比 Anti CCP2具有的诊断价值更高 VanVenrooijetal NethJMed2002 60 383 388Vasishta AmClinLab2002 21 34 36Pinheiroetal AnnInternMed2003 139 234 235Suzukietal Scand
16、JRheumatol2003 32 197 204LeeandSchur AnnRheumDis2003 62 870 874 Dubucquoietal AnnRheumDis2004 63 415 419DeRyckeetal AnnRheumDis2004 63 1587 93Vallbrachtetal AnnRheumDis2004 63 1079 84Greineretal Ann N Y Acad Sci2005 1050 295 303 CCP及RF的敏感性特异性比较 CCP在RF血清阴性的RA患者中的检测 Anti CCP出现在24 69 的RF阴性的RA患者 血清阴性RA 7 Suzukietal ScanJRheumatol2003 32 197 20411 Vallbrachtetal AnnRheumDis2004 63 1079 8413 Choietal JKoreanMedSci2005 20 473 8 14 Fernandez Suarezetal ClinChemLabMed2005 43 11 1234 3915 Quinnetal Rheuma
