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1、第二十八章调血脂药与抗动脉粥样硬化药药理教研室刘凤岐 思考 常用的调血脂药物有哪些 如何发挥作用的 作用机制 第一节动脉粥样硬化 AS 一 AS atherosclerosis 概述 1 AS是心脑血管疾病的重要病理学基础 其并发症是人口死亡的主要原因之一 AS的发生 有许多诱发因素 继续发展 则有可能发生心 脑 肾动脉的痉挛 栓塞 冠心病的基本病变就是冠状动脉粥样硬化 2 动脉粥样硬化 AS 的进展非常缓慢 有报到认为 AS的开始 植根 于青少年 病变发展在中年 病情发生在晚年 3 发病机制未明 脂肪浸润学说 脂质代谢失常 血浆中的胆固醇 甘油三脂 磷脂等脂质沉积在动脉内膜上 与其他成分一起
2、形成粥样斑块 造成动脉管腔狭窄 同时动脉壁增厚 硬化 血小板聚集和血栓形成学说 损伤反应学说 克隆学说 4 动脉粥样硬化 AS 的病理切片发现 血管内膜细胞下层 有大量的胆固醇 甘油三脂等脂质的成分 认为其主要来自血液中的血脂 5 胆固醇的循环 胆固醇在肝脏合成 释放入血 与载脂蛋白 apo 结合 形成低密度脂蛋白 LDL 多余的胆固醇则由高密度脂蛋白 HDL 转运回肝脏 胆固醇在有病变的血管中 如缺氧 血管内皮损伤 吸烟等刺激 产生的氧自由基 使胆固醇游离 并沉积在血管内膜细胞下层 形成动脉粥样硬化 AS 二 血脂的概述 1 血脂是血浆或血清中所含的脂类 2 包括 1 胆固醇胆固醇酯总胆固醇
3、 Ch 游离胆固醇 TC 2 甘油三脂 TG 又称 三酰甘油 3 磷脂 PL 4 游离脂肪酸 FFA 3 血脂的转运 1 血脂与载脂蛋白 apo 结合 形成脂蛋白 LP 才能溶于血浆 并进行转运和代谢 2 脂蛋白是由蛋白质 胆固醇 甘油三酯和磷脂等组成的复合体 3 含胆固醇 甘油三酯多者密度低 少者密度高 4 由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常 称为高脂血症 也称为高脂蛋白血症 4 利用超速离心法 脂蛋白可分为 1 乳糜微粒 CM 2 极低密度脂蛋白 VLDL 3 中间密度脂蛋白 IDL 4 低密度脂蛋白 LDL 5 高密度脂蛋白 HDL 5 脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白
4、 基本组成分为载脂蛋白 apo A B C D E 主要与脂质结合形成水溶性物质 为转运脂质的载体 1 VLDL 极低密度脂蛋白 主要成分为甘油三酯 TG 载脂蛋白 apo B apoC 转运内源性TG到周围组织 包括血管壁 接受HDL的胆固醇酯 CE 成为IDL 最终形成LDL 2 LDL 低密度脂蛋白 转运胆固醇 酯 到周围组织细胞 包括血管内皮细胞和平滑肌细胞 细胞表面有LDL受体 apoB为其配体 3 HDL 高密度脂蛋白 含有较多的载脂蛋白 apo A 而胆固醇较少 在循环中与周围组织细胞 包括动脉壁 接触 而获得胆固醇 并转运至肝脏代谢 即所谓逆向转运 6 意义 血脂在血液中的转运
5、 与载脂蛋白 apo 相结合 形成脂蛋白 当代谢发生紊乱 脂蛋白比例失调 则发生高脂蛋白血症 但并非所有的脂蛋白升高都是促进动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展的 有的脂蛋白升高 促进 加重AS的 有的脂蛋白升高 起降低血脂作用 抗AS的 例 高密度脂蛋白 HDL 现在 将降血脂药更名为调血脂药 AS的危险因子 促进 加重AS的 1 血浆中浓度高于正常值为高脂蛋白血症 易致动脉粥样硬化 AS 者 极低密度脂蛋白 VLDL 中间密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 载脂蛋白 apo B VLDL 极低密度脂蛋白 中含有较多载脂蛋白 apo B 2 血浆中浓度低于正常者 也是AS的危险因子 包
6、括 高密度脂蛋白 HDL 载脂蛋白 apo A 高密度脂蛋白 HDL 中含有较多载脂蛋白 apo A 有抗动脉粥样硬化 AS 作用 1 高密度脂蛋白HDL水平升高 载脂蛋白 apo 浓度 有利于促进外周组织移除胆固醇 从而防止动脉粥样硬化 AS 的发生 2 总之 凡能使VLDL LDL apoB及TC 总胆固醇 TG 甘油三酯 降低的药物 使HDL apoA升高的药物 均有抗动脉粥样硬化 AS 作用 第二节抗动脉粥样硬化药调血脂药 降血脂药 抗氧化药 抗动脉壁损伤药 抗血小板聚集及血栓形成药 常用的调血脂药物 一 主要降低血浆胆固醇 一 他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶
7、A HMG CoA 1 70年代 美伐他汀 2 80年代以后 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 二 胆汁酸结合树脂 胆酸鳌合剂 考来烯胺 消胆胺 考来替泊 降胆宁 三 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 ACAT 抑制药 甲亚油酰胺 二 主要降低TG 甘油三酯 类 一 贝特类 苯氧芳酸衍生物氯贝特 氯贝丁脂 安妥明 吉非贝齐 苯扎贝特 非诺贝特 环丙贝特等 二 烟酸nicotinicacid 抗氧化药 抗氧化剂 常用药物 1 VitC VitE 有很强的抗氧化作用 以减少氧自由基的生成 2 普罗布考 丙丁酚 主要用于各型高胆固醇 Ch 血症 常用的调 降 血脂药物 一 主要降低血浆胆固醇 Ch
8、主要降低TC 总胆固醇 LDL 低密度脂蛋白 的药物 Ch 胆固醇 分为 胆固醇酯和游离胆固醇 两者相加为TC 总胆固醇 Ch 胆固醇 在动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展起很重要的作用 主要药物 他汀类 胆汁酸结合树脂 胆酸鳌合剂 2020 5 24 23 可编辑 一 他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 特点 1 常用药物 1 70年代 美伐他汀 2 80年代以后 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 2 作用机制 1 HMGN 羟甲基戊二酸单酰 CoA还原酶是肝细胞合成Ch 胆固醇 过程中的限速酶 是内源性Ch 胆固醇 合成的关键 2 他汀类竞争
9、性抑制HMG CoA还原酶 使内源性Ch 胆固醇 合成减少 羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 是限速酶 被抑制 被减少 则Ch 胆固醇 在肝内的合成减少 竞争性抑制机制 他汀类与羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 的化学结构相似 且和HMG CoA还原酶的亲和力高 可高达几千倍 他汀类竞争性地与HMG CoA还原酶结合 从而达到抑制作用 使内源性Ch 胆固醇 合成减少 3 他汀类 Ch 胆固醇 合成减少 可起调 降 血脂作用 降低血浆Ch浓度 还通过负反馈调节 导致肝细胞表面LDL 低密度脂蛋白 受体 代偿性增加或活性增强 降低血浆LDL浓度 继而导致 极低密度脂蛋白 VLDL 代谢
10、加快 VLDL 继发 高密度脂蛋白 HDL 3 临床应用 1 调血脂 是临床常用 有效的药物之一 2 为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症 3 对原发性高胆固醇血症 杂合子高胆固醇血症 肾性高脂血症 为首选药 4 氟伐他汀改善胰岛素抵抗 糖尿病首选 5 不良反应轻 注意肝损害 肝病慎用 二 胆汁酸结合树脂 胆酸鳌合剂 特点 1 主要药物 1 考来烯胺 消胆胺 考来替泊 降胆宁 2 口服不吸收 与胆汁酸形成络合物 2 药理作用 1 阻断胆汁酸的肝肠循环 促进胆固醇向胆汁酸转化 激活7 羟化酶 肝内Ch经7 羟化酶的作用转化为胆汁酸 胆固醇减少可刺激细胞合成LDL受体 以摄取血浆
11、LDL 使LDL 2 减少胆固醇吸收 其吸收需胆汁酸参与 3 临床应用 1 主要用于杂合子家族性和非家族性 a型高脂蛋白血症 以LDL 胆固醇增多为主 2 对纯合子家族性高LDL血症无效 4 不良反应 影响脂溶性维生素吸收 1 水溶性维生素 B族 B1 B2 B6 烟酸 PP C K K3 K4 等 2 脂溶性维生素 A D K K1 K2 E等 3 由于应用剂量较大 消化道反应 例 考来烯胺 消胆胺 有特殊的臭味和一定的刺激性 食欲 等 三 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 ACAT 抑制药 甲亚油酰胺特点 1 ACAT 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 的作用 1 使细胞内Ch 胆固醇 转化为CE 胆
12、固醇酯 2 促进肝细胞VLDL 极低密度脂蛋白 的组成和释放 3 促进小肠Ch的吸收 4 促进巨噬细胞泡沫细胞的形成 5 因而促进动脉粥样硬化 AS 病变的形成 2 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 ACAT 抑制药 甲亚油酰胺 1 抑制ACAT 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 的作用 阻滞细胞内Ch 胆固醇 转化为CE 胆固醇酯 减少外源性Ch的吸收 阻滞Ch在肝脏形成VLDL 极低密度脂蛋白 阻滞外周组织CE 胆固醇酯 的蓄积和泡沫细胞的形成 有利于Ch 胆固醇 的逆向转运 使血浆及组织Ch HDL 高密度脂蛋白 含有较多的载脂蛋白 apo A 而胆固醇较少 在循环中与周围组织细胞 包括动脉壁 接触
13、 而获得胆固醇 并转运至肝脏代谢 即所谓逆向转运 2 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 ACAT 抑制药 甲亚油酰胺 抑制ACAT 可发挥 调血脂作用 抗动脉粥样硬化 AS 作用 主要用于极低密度脂蛋白 VLDL 和低密度脂蛋白 LDL 的病人 二 主要降低TG 甘油三酯 类 一 贝特类 苯氧芳酸衍生物 特点 1 药物 氯贝特 氯贝丁脂 安妥明 吉非贝齐 苯扎贝特 非诺贝特 环丙贝特等 2 机制 促进分解 抑制合成 3 主要降低TG及VLDL 轻度升高HDL 二 烟酸nicotinicacid特点 1 为水溶性B族维生素 2 机制 降低TG 甘油三酯 1 抑制脂肪酶 肝脏TG合成减少 2 抑制肝脏V
14、LDL 极低密度脂蛋白 载脂蛋白的合成 血浆TG降低 3 广谱调血脂药 1 对多种高脂血症有效 2 主要用于混合型高脂血症 高TG 甘油三酯 血症 低HDL 高密度脂蛋白 血症 4 与他汀类或贝特类合用 可提高疗效 5 胃黏膜刺激重 溃疡病慎用 饭后服 6 可使糖耐量降低 糖尿病慎用 抗氧化药 抗氧化剂 一 氧自由基 1 氧自由基在影响动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展中的多个过程和环节 2 新近研究发现 1 VLDL 极低密度脂蛋白 也可被氧化 促AS作用 2 HDL 高密度脂蛋白 也可被氧化 抗AS作用 而转化为促AS作用 3 防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰 是阻止动脉粥样硬化 AS 病变
15、的发生 发展的重要措施 二 常用药物 1 VitC VitE 有很强的抗氧化作用 以减少氧自由基的生成 2 普罗布考 丙丁酚 抗氧化作用较强 调血脂作用 1 抗氧化作用较强 普罗布考 丙丁酚 被氧化为 普罗布考自由基 阻断脂质过氧化 减少脂质过氧化物的产生 减缓动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展过程 2 调血脂作用较弱 普罗布考能抑制HMG CoA还原酶 羟甲基戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 使内源性Ch 胆固醇 合成减少 3 与他汀类 洛伐他汀等合用 可增强其调血脂作用 协同作用 4 主要用于各型高胆固醇 Ch 血症 5 长期使用 延缓 减轻动脉粥样硬化 AS 病变的发生 发展 降低冠心病的发病率 死亡率 提高患者的生存质量 思考 常用的调血脂药物有哪些 如何发挥作用的 作用机制 2020 5 24 46 可编辑
