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1、心脏能量代谢药物评价 心脏能量代谢特点曲美他嗪左卡尼汀磷酸肌酸辅酶Q10 心脏能量代谢特点 心脏 耗氧最多的器官心脏每天向全身输送6 8吨血液 心脏搏动 平均10万次 天每搏输出量 60 80ml心脏全天消耗约43kgATP每秒消耗1mmolATP 0 507g 心脏的能量储备极少 需要通过代谢获得ATP 将化学能转化为机械能 心脏的供能方式 在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主 葡萄糖Glu游离脂肪酸FFA乳酸lactate丙酮酸pyruvate酮体ketonebodies 正常状态下心肌代谢的底物选择 5 8 20 50 50 75 正常状态的心脏能量代谢 线粒体 氧 三羧酸循环 三羧酸循环
2、 Krebscycle 三大营养素最终代谢的通路有乙酰CoA与草酰乙酸结合成柠檬酸 经过一系列反应 再降解成草酰乙酸 循环中将质子传递给NAD FAD 使之成为NADH H 和FADH2 并产生CO2和一部分ATPNADH H 和FADH2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OKrebs于1953年获诺贝尔医学奖 心肌能量代谢过程 底物利用 游离脂肪酸 FFA 和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环 NADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP ATP的转运和利用 收缩 离子运动等 一个葡萄糖分子 分子量180无氧酵解生成2ATP生成3个乙酰CoA 有氧
3、氧化 需6个氧分子 产生36ATP 一个16C软脂酸 分子量256氧化1分子 需30个氧分子 共生成个129ATP 葡萄糖 每一个O2产生6ATP 脂肪酸 每一个O2产生4 3ATP 等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11 的氧 在消耗等量氧的情况下 葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP 缺血心肌的能量代谢 轻度缺血 心肌能量代谢无明显变化 中度缺血时 无氧糖酵解加速 FFA氧化增强 重度缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制 FFA氧化增强会加重心肌缺氧 细胞内酸中毒并导致细胞凋亡 缺氧 心肌代谢变化 心肌细胞耗能调节机制 FFA 离子通道功能 心肌缺氧情况下的能量平衡 心脏代谢药物 曲美他嗪
4、高海拔地区居民 处于低氧环境 由于该特殊人群与心肌缺血相似 故有学者提出代谢性心肌保护的概念 即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素 心肌出现适应性代谢改变 但较一般人群冠心病发病 死亡风险更低 上世纪60年代流调发现 心肌优先利用葡萄糖作为能量代谢底物 线粒体产能效率增加 代谢性心肌保护 JPhysiol584 3 2007 pp 715 726 冠心病发病机制新概念 太阳系 学说 IHD治疗新理念 从 以斑块为中心 到 以心肌细胞为中心 斑块 心肌细胞 降脂 稳定斑块 抗血小板 干预冠脉狭窄 血流动力学药物 血运重建 改善血供 纠正能量代谢紊乱 减轻氧化应激 维持内环境稳态 著名
5、心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的 太阳系 solarsystem 理论 动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环 只有将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑 联合代谢治疗全面治疗缺血性心脏病 传统血流动力学 代谢治疗 2020 5 24 21 可编辑 抑制脂肪酸氧化调节葡萄糖代谢 3 kAT PHD 优化线粒体能量代谢保护心肌细胞不影响血流动力学参数 3 酮酰辅酶A硫解酶 丙酮酸脱氢酶激酶 曲美他嗪 临床应用与相关研究 TheCochraneCollaboration 2006 万爽力更佳 减少硝酸甘油用量 减少心绞痛发作 延长至ST段压低1mm的时间
6、ATPCI研究 将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响 103000例PCI术后稳定性心绞痛患者 中国入选900例 曲美他嗪35mgbid n 3433 曲美他嗪70mgbid n 34333 安慰剂n 3433 随访24 48个月 随机 研究设计 国际 多中心 随机 双盲 安慰剂对照研究 主要终点 复合终点包括心源性死亡 因心脏事件入院 因再发 持续性心绞痛而加药 换药或药物加量 或进行冠脉血管造影 研究进程 于2012年9月启动 2013年3月开始招募患者 预计2017年11月 全部研究结束 研究意义 ATPCI是第一个大型临床研究 揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响
7、指南 2013ESC稳定性冠心病管理指南 曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物 注意事项 此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药 也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗 此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗 心绞痛发作时 对冠状动脉病况应重新评估 并考虑治疗的调整 药物治疗和可能的血运重建 曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗 左卡尼汀 又称左旋肉毒碱脂肪酸代谢的必需辅助因子氨基酸结构小分子物质 162道尔顿血浆清除半衰期 1小时 作用机制 作用机制 有利于长链脂肪酸的转运及 氧化 减少脂肪酸中介物的堆积 保护心肌细胞 降低乙酰CoA与CoA的比例 减轻乙酰CoA与CoA比
8、例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制 一定程度上促进糖代谢 提高底物氧热价 降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量 减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制 促进线粒体内生成的ATP转运至胞浆 理论上产生同样ATP 葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比 脂肪酸代谢大约多消耗10 15 的氧 可能对缺血心肌会产生不利影响 磷酸肌酸 PCr 一种内源性物质 PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物 存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡 molATP7300卡 molADP3800卡 molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 磷酸肌酸钠 分子结构 高能N P键 水解释放12 000卡 mol的能量
9、羧基以负离子形式存在 氨基以正离子形式存在 化学名 N 亚氨基 膦氨基 甲基 N 甲基甘氨酸二钠盐四水合物 携带N P高能磷酸键 能直接生成ATP PCr ADP Cr ATP 磷酸肌酸 直接供能 具有三重作用机制的心肌细胞保护剂 辅酶Q10 又称泛醌 存在于多数真核细胞中 尤其是线粒体 它是呼吸链组分之一 通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生 供细胞代谢使用 抗脂质过氧化辅酶Q10的合成需要依赖HMG COA还原酶 他汀类药物可抑制此酶活性 因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅酶Q10的生成 他汀类药物的副作用可能与此有关 Braunwald sHeartDisease 8ed2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关 Braunwald sHeartDisease 8thed P558 谢谢 2020 5 24 42 可编辑
