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1、书 山 有 路非阻塞性冠状动脉疾病：诊断和治疗2015-04-22 来源：医脉通 分享 患者由于胸痛就诊，被送至导管室；确诊其患有冠状动脉疾病（CAD），但不足以支持诊断为阻塞性CAD。针对这些患者的传统治疗方案是治疗已经出现的各种症状。然而，通常认为这部分患者未来发生心血管事件的风险并不会比没有CAD的患者高。最近，有研究表明这种思路是错误的：患有非阻塞性CAD的患者，未来发生心血管事件的风险要高于没有CAD的患者。“过去，患者因胸痛就诊，虽然负荷测试异常，但血管造影可能显示正常，医生会据此告诉患者：没什么大问题，不用担心。”斯坦福医疗中心介入心脏病学主任、副教授、医学博士William F
2、. Fearon说道，“我们发现这些患者会可能出现血管异常，但在血管造影片中看并不明显；如果进行深入的检查，特别是侵入性的负荷、血流量和其他冠状动脉循环异常情况的检测，就能够找出胸痛的确切原因，然后指导治疗策略”。尽管如此，这些检查程序还没有纳入临床指南，大部分医生在临床中也未采用。“现在，在包括梅奥诊所在内的几个CAD研究中心，倾向于更加全面地评估冠状动脉生理机能，但是最初的进展来自欧洲心脏病学会，他们在指南中规定，对不明原因的胸痛患者，必须检测血管内皮功能。”梅奥诊所胸痛部主任、首席研究员Amir Lerman教授，在接受采访时说，“总的来说，这仍然是一个崭新的领域。”此外，也缺少对此类患
3、者预防和治疗最佳方案的研究。目前面对此类患者，医生必须依靠自己的临床判断。“能够明确的是，大多数非阻塞性CAD患者，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的十年风险升高，且大大高于美国心脏病学会和美国心脏协会估算的人均十年风险预期。” Cedars-Sinai医学中心的C. Noel Bairey Merz教授指出。在3月的2015ACC年会中Merz指出，“根据我的临床经验，我推荐非阻塞性CAD患者使用他汀类药物和阿司匹林，如果他们有症状，则建议进行抗心绞痛和抗心肌缺血治疗。需要在非阻塞性CAD人群中，开展研究预防性疗法的作用的临床试验。”行动的依据第一个引发非阻塞性CAD争议的研究是女性缺
4、血综合征评估（WISE）研究。结果表明，患有非阻塞性CAD的女性与没有CAD的女性相比，心肌梗死（MI）风险升高，而且使用常规的诊断方法容易漏诊非阻塞性CAD。2014年发表的VA CART研究（N = 37674；22.3%患有非阻塞性CAD），也发现了相似的结果。该研究主要针对2007-2012年在退伍军人事务部卫生保健系统中接受过选择性冠状动脉造影的男性退伍军人。VA CART研究副主任、科罗拉多大学奥罗拉医学院副教授Thomas M. Maddo等发现，经过调整，随着CAD的增加，1年心肌梗死发生率出现上升；参与研究的退伍军人中单支血管非阻塞性CAD（HR= 2；95%CI 0.8-5
5、.1）、双支血管非阻塞性CAD（HR = 4.6；95% CI，2-10.5）和三支血管阻塞性CAD（HR = 4.5；95% CI，1.6-12.5），与那些没有明显的CAD的受试者相比，在1年内发生MI的可能性更高。“很长一段时间，心脏研究只包括阻塞性病变患者，所以我们无法知道那些非阻塞性病变患者的具体情况。”Maddo，“当我们观察在接下来的一年时间中造影后MI发生率和死亡率（参与VA CART研究的患者），我们发现它们在逐步增加。这不是一个二分现象，并不是只有阻塞性CAD患者才有MI风险。非阻塞性CAD患者，也绝对是有MI风险的。”2月份发表的一项研究中，Fearon等指出，在大多数没
6、有阻塞性CAD却出现心绞痛的患者中可以观察到隐匿性冠状动脉异常。在他们的研究，139例患者（平均年龄54岁，女性占3/4）中，77%的心绞痛患者有冠状动脉病变，44%有血管内皮功能障碍，21%有微血管病变，5%血流储备分数0.8，58%存在心肌桥。“虽然了解不同的病因是很重要的，但同样重要的是：23%的患者没有明显的冠状动脉异常可以解释胸痛，所以他们可以放心地认为，对于这部分患者冠状动脉可能不参与胸痛的发生过程，并有望以此避免未来任何不必要的测试、与冠状动脉相关的潜在风险以及不必要的治疗。”Fearon说。在针对Fearon等人研究的随刊评论中，Cardiology Today首席医学编辑Ca
7、rl J. Pepine博士写道，研究结果证实了WISE IVUS亚组研究结果。“这个信息能为未来的疾病管理提供方向（例如，使用他汀类药物预防动脉粥样硬化恶化）。重要的是，它也提出了一个问题，动脉粥样硬化和/或之前的风险状况是否与这些其他机制相关？当然，血管内皮功能紊乱和微血管功能障碍确实与动脉粥样硬化相关。这个概念将扩大我们对动脉粥样硬化CAD的传统认知，扩展到包括较小的冠状血管和微循环障碍。”Pepine还指出，Fearon的实验室在其退伍军人研究中找到了多种可能引起局部缺血的潜在危险因素，并指出这代表着可能改变目前公认的由狭窄引起的血流受阻造成局部缺血的模式。冠状动脉非阻塞型心梗的治疗困
8、境识别冠状动脉非阻塞型心梗（MINOCA）特点的相关研究也正在进行。1月份John F.Beltrame教授（澳大利亚阿德莱德大学米歇尔医学院）等发表的一项系统回顾和荟萃分析显示，MI患者中MINOCA的发病率为6%（95%CI 5-7；患者平均年龄55岁；40%为女性），与心肌梗死和阻塞性CAD患者相比，MINOCA多发于年轻女性，且伴高脂血症的几率较低。此外，MINOCA患者1年的全因死亡率为4.7%（95%CI 2.6-6.9），而MI和阻塞性CAD患者为6.7%（95%CI 4.3-9）。Beltrame说，使用全因死亡代替心血管死亡率进行非阻塞性CAD的预后研究，是因为医生们认为非阻
9、塞性CAD是良性的，在这些患者的死亡证明中并没有列出与心血管相关的死因。同时，只有24%的MINOCA患者在心脏MRI检查中发现典型的梗死。MI其他可能的原因包括心肌炎（33%）、冠状动脉痉挛（27%）和有血栓形成倾向的疾病（14%）；另外有26%的MI没有发现其他异常状况。“MINOCA最重要的方面是它的识别，”Beltrame说，“我们提出MINOCA的概念，使医生可以命名这类疾病。现在我们需要确定引发MINOCA的根本原因，因为它与其他情况是不同的。为什么这很重要？由于它的预后需要谨慎对待。”发病机理Beltrame在2015ACC年会上指出，引起非阻塞性CAD的根本原因很多，在许多情况
10、下不同于阻塞性CAD的病因。一些患者有大血管功能障碍伴痉挛性心绞痛，另一些患者有冠脉微血管功能障碍。“病因学上可能有很多不同解释，”Fearon指出，“一种是微血管功能障碍说，包含我们在血管造影中看不清的冠状动脉小血管，它们可能出现异常，这就可能导致心脏功能异常和不良事件的增加。也有可能是心外膜血管的问题，这些血管在造影中没有显示，就发现不了诸如弥漫性斑块或粥样硬化的问题，但当进行冠脉血管内超声检查（IVUS）或冠状动脉内负荷检测血流储备分数（FFR）时，就可以发现这些问题。存在内皮功能紊乱和/或冠状动脉痉挛，就可能导致局部缺血和未来不良事件的发生。”据Beltrame所述，冠脉微血管功能说有
11、四种常见的情况。其中，研究最多的是心脏综合征，即患者出现劳力性心绞痛但冠脉造影正常、负荷测试阳性。当乙酰胆碱激发试验不引起冠状动脉大血管痉挛但患者感到胸痛、且患者心电图出现缺血性改变，从而牵连异常的冠状动脉微血管时，则可诊断为微血管痉挛；相反，微血管性心绞痛患者出现冠状动脉微血管舒张能力受损（比如，冠状动脉血流储备受损）；冠状动脉慢血流现象是指那些对比剂造影时出现血流灌注延迟的情况，是反映远端微血管收缩功能的指标。Beltrame说：“问题是，我们遇到的是一个多种症状和多种机制综合的异质性疾病，所以我们需要更好地定义它。”Pepine也提醒那些继续使用心脏综合征这个概念的研究者们注意定义的问题
12、，因为有研究者（Vermeltfoort, et al. Clin Res Cardiol. 2010;99:475-481）通过广泛分析现有文献，结果显示其定义并没有达成共识。最佳诊断策略专家指出，如果患者出现胸痛但血管造影中没有证据显示阻塞性CAD，医生不应该认为该患者的心脏没有问题；相反，他们应该进行进一步检测以证实患者是否患有非阻塞性CAD。“如果没有证据显示阻塞性疾病，则继续下一步，使用腺苷和乙酰胆碱检测心外膜、微血管内皮和非内皮功能，以进行微血管功能评定，”Lerman说，“需要冠脉循环血管反应性的评估，并确定循环血流可以真正做到根据需求增长而增加。”Fearon认为，测量FFR是
13、评估冠状动脉血管功能状态的很好的工具；同时，IVUS可以帮助检测如心肌桥等隐匿性冠心病。他指出，进一步的侵入性测试通常是有益的。Maddo，没有证据表明侵入性筛查对无症状的非阻塞性CAD患者是有益的。而且，“在某些情况下，对有早期心脏病家族史、有非典型症状或其他危险因素的患者，我们通常给予经过调整的心脏CT血管造影检查。与传统的血管造影相比，在选定的患者中可以得到相同的、有时是更好的造影视野，却不用担心侵入性冠状动脉造影的风险。”Beltrame认为，疑似MINOCA的患者应接受心脏MRI检查。他指出，心脏MRI会分辨出如心肌炎、心肌梗死、Takotsubo心肌病以及肥厚型或扩张型心肌病等。P
14、epine提醒最好不要觉得患者只患有单纯性心绞痛而没有阻塞性CAD是好现象。“对于这些患者不是很好的结果，最近许多学会都提出了这样的观点，必须认识到这样一个接近正常或正常的血管造影并不能满足诊断和治疗的需求。”优化治疗方案虽然更多的人意识到非阻塞性CAD需要治疗，但很少有证据证明何种疗法是最佳的。Cardiology Today编辑委员会成员Bairey Merz在报告中指出，对于非阻塞性CAD患病人群的预防策略，目前还没有已经完成的广泛临床试验。她指出，由来自丹麦哥本哈根Bispebjerg医院的Eva Prescott博士主持的一项临床试验正在进行中，试图找到非阻塞性CAD患者的预防策略。
15、而来自纽约大学Langone医学中心的Judith Hochman博士、Harmony R. Reynolds博士和来自斯坦福大学的David Maron博士正在尝试为一项研究筹措经费，该研究旨在帮助确定非阻塞性CAD患者是否应预防性服用抗心绞痛和抗缺血性药物及采取预防性治疗措施。Beltrame说，目前日本有针对大血管的血管痉挛性心绞痛管理的指南。指南中，I类推荐是改变生活方式及服用钙通道阻滞剂；II类推荐是服用长效硝酸盐、尼可地尔和Rho激酶抑制剂。但后两种药物还不可在美国使用。一项始于1988年的针对血管痉挛性心绞痛患者的研究显示，钙通道阻滞剂可改善患者生存质量，且患者不会出现梗死（P=
16、0.0024）；其他的生存质量独立预测因子包括CAD和多血管痉挛发生的证据。Beltrame指出，使用硝酸盐和尼可地尔的证据不是太明确。在日本的一项针对1429例血管痉挛性心绞痛，并遵医嘱服用钙通道阻滞剂的患者的观察性研究中，研究人员发现，服不服用硝酸盐对主要不良心血管事件的影响没有差异（HR = 1.28；95% CI，0.72-2.28）；尼可地尔的情况也是一样，没有差异（HR = 0.8；95% CI，0.28-2.27）。但研究人员发现，那些同时服用尼可地尔和硝酸盐的患者的主要不良心血管事件的风险升高，特别是服用硝酸甘油的患者（HR = 2.14；95% CI，1.02-4.47）。Beltrame说：“我认为这是由于尼可地尔也具备硝酸盐的特性，可能产生对硝酸盐的耐受性
