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1、甲状腺激素及抗甲状腺药Thyroidhormoneandantithyroiddrugs 南京医科大学药理学系王芳lwangfang 概述 甲状腺激素包括 甲状腺素 T4 和三碘甲状腺原氨酸 T3 相关疾病 呆小病 粘液性水肿 甲状腺功能亢进症 甲状腺激素的化学结构 T4 T3 rT3 第一节甲状腺激素 thyroidhormone 甲状腺激素的合成与代谢甲状腺腺泡聚碘碘的活化酪氨酸碘化耦联释放 合成过程 胃肠I 血I 甲状腺 I I 过氧 化物酶 碘化 TG MIT DIT MIT T DIT TG T T T T T 蛋白水解酶 T3T4 血液 T3T4 组织 缩合 过氧 化物酶 甲状激素
2、分泌的调节 下丘脑 TRH 垂体前叶 TSH 甲状腺 T3T4 腺体 血管增生 甲状激素的生理作用 甲状腺激素的主要作用是促进物质与能量代谢 促进生长和发育过程对代谢的影响产热效应 促进物质氧化 增加耗氧 提高基础代谢率 使产热和散热增多对蛋白质 糖和脂肪代谢的影响 甲状激素的生理作用 对生长发育的影响具有促进组织分化 生长与发育成熟的作用对神经系统的影响不但影响中枢神经系统的发育 对已分化成熟的神经系统活动也有作用 影响学习和记忆的过程对心血管系统的影响使心率增快 心缩力增强 心输出量增加 T3增加心肌细胞膜上 受体的数量 促进肌浆网释放Ca2 药理作用 维持机体正常生长发育促进代谢增强交感
3、神经系统的活性及机体的敏感性 允许作用 体内过程 吸收 口服易吸收分布 入血后绝大部分与甲状腺结合蛋白结合代谢 肝代谢排泄 肾排泄特点 T3作用快而强 维持时间短T4作用慢而弱 维持时间长 临床应用 呆小病粘液性水肿单纯性甲状腺肿T3抑制试验 不良反应 过量可引起甲状腺功能亢进的临床表现 心悸 手震颤 多汗 体重减轻等 禁忌症 糖尿病 高血压 心功能不全 快速型心律失常及心肌有病变者 冠心病人禁用 甲状腺功能亢进症 概述甲亢是甲状腺机能亢进症的简称 系指由多种原因导致甲状腺功能增强 分泌甲状腺激素 TH 过多 造成机体的神经 循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征 甲状腺功
4、能亢进症 病因原发性甲亢 多数认为是自身免疫性疾病 以中青年女性为多见 甲状腺大多呈弥漫对称性肿大 往往同时呈突眼征 继发性甲亢指在单纯性结节性甲状腺肿基础上 以生结节分泌大量甲亢腺素 造成甲亢症状 甲状腺功能亢进症 症状1 病人有消瘦 易出汗 食量过多 情绪易激动 失眠等症状 2 甲状腺可呈弥漫性肿大伴突眼 或甲状腺有多发结节或高功能腺瘤 甲状腺危象 是甲状腺机能亢进患者病情恶化时出现的一系列表现 甲亢危象是甲状腺机能亢进症在某些应激因素作用下 导致病情突然恶化 出现高热 烦躁不安 大汗淋漓 恶心 呕吐 心房颤动等 以致出现虚脱 休克 谵妄 昏迷等全身代谢机能严重紊乱 并危及病人生命安全的严
5、重表现的概称 如不及时抢救 死亡率极高 死亡率可达50 即使及时正确地抢救治疗仍有5 15 的死亡 第二节抗甲状腺药 antithyroiddrugs 硫脲类 thioureas 碘及碘化物 iodineandiodide 放射性碘 radioiodine 受体阻断药 receptorblockers 硫脲类 thioureas 常用药物 1 硫脲嘧啶类 thiouracils 甲基硫脲嘧啶 methylthiouracil 丙基硫脲嘧啶 propylthiouracil 2 咪唑类 imidazole 甲巯咪唑 他巴唑 thiamazole tapazole 卡比马唑 甲亢平 carbima
6、zole 药理作用和作用机制 1 抑制甲状腺激素的合成 硫脲类的基本作用是抑制甲状腺过氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及耦联 而药物本身则作为过氧化物酶的底物而被氧化 使氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白上 从而抑制甲状腺激素的生物合成 特点 对已合成的甲状腺激素无效 药理作用和作用机制 2 抑制外周组织的T4转化为T3丙硫氧嘧啶能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平 故在重症甲亢 甲亢危象时该药可列为首选 硫脲类作用机制 胃肠I 血I 甲状腺 I I 过氧 化酶 碘化 TG MIT DIT MIT T DIT TG T T T T T 蛋白水解酶 T3T4 血液 T3T4 组织 缩合 过氧 化酶 药理
7、作用 3 减弱 受体介导的糖代谢活动4 抑制免疫球蛋白的生成 降低血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白 TSI 的水平 体内过程 吸收 口服吸收良好 硫氧嘧啶类药物口服后吸收迅速 以丙硫氧嘧啶吸收速度最快分布 体内分布广 易进入乳腺和胎盘代谢 甲亢平在体内转化为他巴唑后才能发挥作用 临床应用 甲亢的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者甲状腺手术前准备 为减少手术病人在麻醉和手术后的合并症及甲状腺危象 在术前服用硫脲类药物 使甲状腺功能恢复或接近正常 由于用硫脲类后 血清甲状腺激素水平降低 可反馈性增加垂体TSH的分泌 进而引起腺体代偿性增生 腺体增大 充血 不利于手术进行甲状腺危象的治疗
8、大剂量碘剂抑制甲状腺激素释放 并用硫脲嘧啶阻止甲状腺激素合成 不良反应 变态反应 常见的有药疹 发热 荨麻疹等轻度过敏反应消化道反应 厌食 呕吐 腹泻 腹痛严重的可出现白细胞减少和粒细胞缺乏长期使用可引起甲状腺肿及甲状腺功能减退孕妇 哺乳期妇女慎用 碘及碘化物 iodineandiodide 药理作用和作用机制 小剂量的碘是合成甲状腺激素的原料 可预防单纯性甲状腺肿大剂量碘有抗甲状腺作用机制 1 抑制甲状腺激素的释放 2 抑制垂体释放TSH 并对抗此激素的作用 碘及碘化物作用机制 胃肠I 血I 甲状腺 I I 过氧 化酶 碘化 TG MIT DIT MIT T DIT TG T T T T T
9、 蛋白水解酶 T3T4 血液 T3T4 组织 缩合 过氧 化酶 碘及碘化物作用机制 下丘脑 TRH 垂体前叶 TSH 甲状腺 T3T4 腺体 血管增生 临床应用 单纯甲状腺肿 小剂量原料补充甲状腺危象或甲亢手术前准备使甲状腺组织退化 血管减少 腺体缩小变韧 有利于手术及减少出血 不良反应 少数发生急性过敏反应长期应用可诱发甲亢慢性碘中毒 放射性碘 radioiodine 临床上常用的放射性碘是131I 药理作用和作用机制 利用甲状腺高度摄碘能力 131I可被甲状腺摄取主要产生 射线 也有少量 射线 射线在组织内射程仅约2mm 辐射损伤只限于甲状腺内 射线在体外测得 可作甲状腺摄碘功能测定 临床
10、应用 甲亢的治疗 适用于不宜手术或手术后复发及硫脲类无效或过敏者甲状腺摄碘功能检查 不良反应 剂量过大易致甲状腺功能低下 肾上腺素受体阻断药 普萘洛尔是甲亢及甲状腺危象时的辅助治疗药物适用于不宜手术 不宜用抗甲状腺药或131I治疗的患者 Keypoints 掌握 抗甲状腺药物 硫脲类 的作用 作用机制 临床应用 不良反应 熟悉 碘及碘化物的作用 作用机制 临床应用 不良反应 Questions 抗甲状腺药分为那几类 作用机制有何不同 碘及碘化物既可防治单纯性甲状腺肿又有抗甲状腺的作用 为什么 论述丙硫氧嘧啶与碘制剂治疗甲亢的异同点 大剂量碘制剂于甲状腺手术前应用其意义与机制如何 大剂量碘制剂为
11、什么不能长期治疗甲亢 胰岛素及口服降血糖药Insulinandoralhypoglycemicagents 南京医科大学药理学系王芳lwangfang 糖尿病 发病率在全球范围内呈上升趋势 成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱 遗传 环境等因素的改变有关 糖尿病 分类1型 insulin dependentdiabetesmellitus IDDM 自身免疫性疾病 细胞破坏 胰岛素分泌缺乏2型 non insulin dependentdiabetesmellitus NIDDM 细胞功能低下 胰岛素相对缺乏 胰岛素抵抗 INR 糖尿病的治疗方法 1型 胰岛素2型 控制饮食
12、运动治疗药物治疗 口服降糖药和胰岛素 第一节胰岛素 是胰腺 细胞分泌的一种激素药用胰岛素是由猪 牛胰腺提取我国于1965年首次在世界上人工合成具有生物活性的结晶牛胰岛素 分类 速效胰岛素 正规胰岛素 溶解度高 可静脉注射 皮下注射起效快 作用时间短 中效胰岛素 优泌灵N长效胰岛素 精蛋白锌胰岛素 作用维持时间长 但不能静脉给药单组分胰岛素 纯度大于99 药理作用 脂肪代谢 促进脂肪合成 抑制其分解 减少游离脂肪酸和酮体的生成对糖代谢的影响 增加葡萄糖转运 加速葡萄糖的降解和氧化 促进糖原的合成和贮存 抑制糖原分解和异生对蛋白质 核酸代谢的影响 增加氨基酸的转运 促进蛋白质和核酸的合成 抑制蛋白
13、质的降解 药理作用 钾离子转运 激活Na K ATP酶 K 内流增加 胞内K 浓度增加 应用 临床上常将葡萄糖 胰岛素及氯化钾制成极化液 GIK 静脉滴注 用以纠正细胞内缺钾加快心率 加强心肌收缩力和减少肾血流 作用机制 体内过程 口服在胃肠道内易被消化酶破坏 故要注射给药 皮下注射吸收快代谢迅速 但作用可维持几小时主要在肝 肾灭活谷胱甘肽转氨酶 蛋白水解酶为延长胰岛素作用时间 用碱性蛋白质与之结合 再加入微量锌使之稳定制成中 长效制剂中 长效制剂为混悬剂 不可静脉注射 临床应用 IDDM非胰岛素依赖型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症合并重度感染 消耗性
14、疾病 高热 妊娠 创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者 不良反应 低血糖反应变态反应胰岛素抵抗 1 急性性 2 慢性型脂肪萎缩 胰岛素抵抗 1 急性型 常由于并发感染 创伤 手术 情绪激动等应激状态所致 此时血中抗胰岛素物质增多 或因酮症酸中毒时 血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用 2 慢性型 系指每日需用200U以上的胰岛素并且无并发症者 第二节口服降糖药 Oralhypoglycemicagents 磺酰脲类 sulfonylureas 双胍类 biguanides 胰岛素增敏药 insulinsensitizer 阿卡波糖 acarbose 瑞格列奈 repaglin
15、ide 磺酰脲类 sulfonylureas 第一代 甲苯磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代 格列本脲 glibenclamide 优降糖 格列吡嗪 glipizide 格列美脲 glimepiride 第三代 格列齐特 gliclazipe 达美康 药理作用及作用机制 降血糖作用 降低正常人血糖 对胰岛功能尚存的病人有效 但对I型糖尿病病人及切除胰腺的病人则无效对水排泄的影响格列苯脲 氯磺丙脲有抗利尿作用对凝血功能的影响 第三代 能使血小板粘附力减弱 刺激纤溶酶原的合成 降糖作用机制 刺激胰岛 细胞释放胰岛素降低血清糖原水平增加胰岛素与靶
16、组织的结合能力 磺酰脲类药物 磺酰脲受体 阻断ATP敏感钾通道 钾外流 膜去极化 电压依赖性开放钙通道 钙内流增加 胰岛素释放 体内过程 吸收 在胃肠道吸收迅速而完全分布 血浆蛋白结合率高代谢 在肝内氧化成羟基化合物排泄 从尿中排出氯磺丙脲部分以原形由肾小管分泌排出 临床应用 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者 尿崩症 不良反应 常见不良反应为胃肠不适 恶心 腹痛 腹泻肝损害 以氯磺丙脲多见也可引起粒细胞减少及溶血性贫血较严重的不良反应为持久性的低血糖症 常因药物过量所致 双胍类 甲福明 metformin 二甲双胍 苯乙福明 phenformine 苯乙双胍 降糖灵 药理作用及作用机制 促进脂肪组织摄取葡萄糖 使肌肉组织无氧酵解增强 促进组织对葡萄糖的利用降低肠道对葡萄糖的吸收及糖原异生抑制胰高血糖素的释放特点 不依赖于胰岛功能的完整性对正常人无降血糖作用 临床应用 轻症糖尿病 尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者 不良反应 乳酸性酸血症 酮血症食欲下降 恶心 腹部不适 腹泻 低血糖等 胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglita
