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1、书 山 有 路*ml灌装线培养基模拟灌装验证方案 审批审批部门/职务姓名签名日期编写生产部/操作员审核QA/验证组/组长生产部/车间主任生产部/部长设备管理部/部长质量控制部/负责人质量保证部/部长生产管理负责人批准质量管理负责人版本日期 修订原因 01目录.3 质量控制部职责41. 介绍培养基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培养基，然后将此模制瓶在适当的条件下培养，确认无菌工艺规程的可靠性，提供产品无菌性的可信限度达到可接受合格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的可靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。根据风险评估（系统影响性评估）
2、的方法确定培养基模拟灌装试验为直接影响系统，通过风险评估的方法评估了工艺步骤的关键性。本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等无菌保证能力而进行的确认活动，所有确认活动将按照本方案执行并记录。本次培养基模拟灌装验证7ml灌装线灌装的制品均为非最终灭菌产品。灌装的产品名称、规格如下：灌装线西林瓶规格产品名称（对应投浆量）灌装规格产品最大批量7ml灌装线7ml人免疫球蛋白（1吨）3ml/瓶约20000瓶1.5ml/瓶约40000瓶2. 目的 本验证的目的是使用培养基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和
3、各种程序能够防止微生物污染，本次培养基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动无菌保证能力达到可接受的合格标准。3. 范围本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含： 模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、 免洗胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。 生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。4. 职责4.1. 生产部职责 方案编写 报告编写 方案的执行4.2. 质量保证部职责 审核方案 保证在执行前所有的先决条件得到满足 方案监督执行 审核报告4.3. 质量控制部职责 检测
4、各项指标是否合格4.4. 设备部、物资管理部门各职责 对方案中的相关项目进行协助确认4.5. 质量管理负责人职责 批准方案 批准报告5. 法规和指南为编写本方案，参考了以下法规和指南：5.1. 法规 国家食品药品监督管理总局（CFDA ），中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月5.2. 指南 EudraLex 第四卷 欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用，2008年11月 美国食品药品监督管理局，美国，美国FDA行业指南无菌工艺所生产的无菌药品现行药品生产质量管理规范， 2004年9月29日 国家药典委员会，中国，中国药典（ChP）2015年版 美国药典委员会
5、，美国，美国药典（USP）第34版，2011年 欧洲药品质量管理局，欧洲药典 （EP）第7版，2011年 PIC/S PI 007-5无菌工艺验证 无菌灌装产品的工艺模拟，PDA技术报告22，2011年版 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）6. 参考文件为编写本方案，参考了以下文件：文件名称文件编号版本7. 生产工艺描述7.1. 工艺流程图 C级洁净区A/B级洁净区后超滤 A/C级洁净区轧盖分装除菌过滤7.2. 模拟灌装验证流程图模拟灌装前的准备工作（设备、环境、器具、清洗、清洁、消毒、灭菌的确认）确定可接受标准选择培养基培养基无菌性试验培养基的配置、辅料准备人员培训模拟灌装环境监测20-25孵
6、育7天(正置)第一次灯检30-35孵育7天（倒置）第二次灯检培养基微生物生长性能试验无菌工艺结果评价根据结果建立验证制度7.2.1模拟灌装过程流程图参与模拟灌装人员进行第一次正确更衣转移消毒液将分装器具通过层流小车转移至灌装间1对各分装器具进行无菌组装组装完成设备开始自净除菌过滤后QA取样模拟设备正常灌装模拟人为干预项目模拟设备故障设备空转模拟人员正常活动模拟设备中午停机模拟人员中午休息，第一次退出灌装间1模拟灌装人员进行第二次正确更衣模拟正常灌装设备空转模拟人员干预项目模拟正常灌装模拟灌装完成清场，各器具清洁取样模拟人员中途第二次退出灌装间17.3. 模拟生产工艺过程描7.3.1 模拟产品生
7、产规模：西林瓶规格灌装规格产品批量批号7ml3ml/瓶约20000瓶M1201803027.3.2 生产制度灌装工艺每批次由1个班次执行。具体的工艺操作过程如下。7.3.3 生产前检查在生产前检查环境卫生、设备、公共系统、上批次文件及物料和分装用具。7.3.4 操作前检查包括分装指令的接收和半成品交接确认，生产状态标识的检查。7.3.5 生产操作包括灌装间1操作人员的进入、分装器具组装前环境监测、分装器具的组装、制品除菌过滤、灌装和加塞操作。7.3.6 轧盖制品灌装加塞后经水平传送带传至轧盖间1轧盖输瓶网带，然后开始进行制品轧盖，将刚开始轧盖的制品抽样进行检查，检查合格后正式开始制品轧盖。7.
8、4. 基本原理培养基模拟灌装试验将使用TSB培养基进行模拟灌装及培养，综合考虑生产线上所有潜在的污染风险因素，模拟无菌工艺生产过程，确认TSB培养基是否在工艺过程中被污染。它将模拟无菌工艺生产的操作，并考虑最差情况的模拟，对无菌操作进行挑战。模拟过程中的环境监测的数据也将作为工艺评估的有用信息。无菌工艺模拟主要关注的是工艺、人员、设备和器具。7.5. 工艺：无菌容器具及培养基的转运； C/D级环境中包装材料的清洗灭菌及A级洁净区保护下影响无菌状态的工艺和操作； 设备、无菌器具、包材的清洗和灭菌； 设备的无菌连接，如灌装机部件灭菌后的装配，灌装针头的连接等； 除菌过滤后药液接收； 半成品的灌装、
9、加塞过程； 加塞后产品的转移； 轧盖7.6. 人员：所有参与无菌工艺过程的人员： 生产线各个岗位上的操作人员，包括西林瓶清洗灭菌、胶塞及铝盖清洗灭菌、无菌过滤、灌装、轧盖等； 质保人员； 维修人员。7.7. 设备和器具： 与物料直接接触的工艺设备，如灌装机； 其他工艺设备：包括洗瓶机、灭菌隧道、轧盖机、湿热灭菌柜等； 环境控制设备，包括RABS、层流罩、传递窗； 监测系统与仪器，包括尘埃粒子测试仪、浮游菌取样仪等； 辅助器具，包括物料传递桶，取样器具等。7.8. 运行频次和周期培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行三次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进
10、行培养基模拟灌装试验。正常生产期间培养基模拟灌装试验应当按照每条生产线每班次每半年进行一次，每次至少一批。本次为培养基模拟灌装试验每半年进行一次的验证，每班次应当进行1次合格试验，即完成1批验证。综合以上信息，模拟灌装方案安排如下：模拟规格参与班次批次信息批号3ml/瓶所有班次1批*每批次工艺模拟时间应涵盖总工艺时间，本次计划模拟灌装时间8小时左右。在灌装过程中除完成各项干预和最差条件模拟外，其余时间应采用以设备低速运转的方法/停机进行时间的等待。7.9. 运行数量本次模拟灌装批量约为20000瓶/次，灌装量3ml/瓶进行模拟，旨在使培养基充分的与生产用的器具、设备充分接触，从而全面检查生产工
11、艺的无菌保证水平。7.10. 模拟物料和培养基7ml灌装线是将产品在无菌保证的条件下进行灌装的过程，主要工艺步骤包括西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、无菌过滤、无菌灌装加塞、轧盖等。根据PIC/S PI 007-5无菌工艺验证的建议，无菌工艺模拟所需的培养基需要能支持大范围的微生物生长，也就是能支持诸如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范围的微生物生长；胰蛋白胨大豆肉汤培养基（TSB）不仅适合于需氧菌的生长，而且适合真菌生长。因此，本次模拟灌装采用TSB培养基作为模拟物料，并进行培养。用TSB培养基模拟物料在灌装机中的灌装过程，然后进行压塞，轧盖等。在工艺模拟过程中，
12、需要对配制好的培养基和灭菌后的培养基进行无菌和促生长能力测试，以确认工艺模拟使用的培养基适合微生物的生长。7.11. 密闭和开放系统本工艺中包含在“密闭”和“开放”系统下的两种操作。有无菌物料暴露的“开放”环节采用A级送风保护。对开放系统下的操作判定为高风险，每次都要在验证中进行确认；对密闭系统下的操作判定为低风险，可以在验证过程中进行监控即可。序号项目名称密闭/开放当前控制方法风险级别1.西林瓶的清洗开放D级环境低2.铝塑盖清洗开放C级环境低3.隧道灭菌开放A级保护高4.免洗胶塞灭菌密闭A级保护低5.铝塑盖灭菌密闭A级保护低6.灭菌后胶塞转运和添加开放A级保护高7.灭菌后铝塑盖转运和添加开放C级到A级保护高8.无菌管道连接开放A级保护高9.除菌过滤器的连接开放A级保护高10.陶瓷泵安装开放A级保护高11.过塞板安装密闭A级保护高12.压塞盘安装密闭A级保护高13.胶塞料斗安装开放A级保护高14.胶塞缓冲斗安装开放A级保护高15.分液器连接开放A级保护高16.硅胶管及灌装针头连接开放A级保护高17.100L缓冲罐的连接开放A级保护高18.铝盖缓冲斗开放C级到A级保护低19.除菌过滤密闭A级保护低20.灌装、加塞过程开放RABS内高2
