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1、免疫分子之细胞因子翟德智 吉林职工医科大学吉林卫生学校翟德智 细胞因子 细胞因子的概念细胞因子的作用特点细胞因子及其受体的结构细胞因子的种类及生物学活性细胞因子的临床意义 细胞因子的概念 细胞因子 cytokines 是机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的具有调节多种细胞生理功能的小分子的多肽 低分子蛋白质 细胞因子根据产生细胞的不同有 淋巴因子 淋巴细胞产生的 单核因子 单核巨噬细胞产生的 根据功能的不同分为 白细胞介素 interleukin IL 干扰素 interferon IFN 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor TNF 集落刺激因子 colonystimula
2、tingfactor CSF 细胞因子的作用特点 1 多数天然细胞因子通常是由抗原 丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞产生的 2 细胞因子的产生和作用具有多向性 pleiotropism 即一种细胞分泌多种细胞因子 而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生 多源性 可作用于多种不同类型的靶细胞 多效性 3 细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程 通常情况下 细胞因子极少储存 即不以前体形式贮存在细胞内 而是经过适当刺激后迅速合成 一旦合成后便分泌至细胞外发挥生物学作用 刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解 4 为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化 分子量大小不等 大多数为15 30k
3、D 小者仅8 10kD 一般不超过80kD 5 生物学效应极强 细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应 6 单一细胞因子可具有多种生物学活性 但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性 肥大细胞 胸腺细胞 B IL 4 多效性pleiotropy 活化 增殖 分化 增殖 增殖 细胞因子的作用特点 7 主要参与免疫反应和炎症反应 影响反应的强度和持续时间的长短 涉及到感染免疫 肿瘤免疫 自身免疫 移植免疫等诸多方面 8 以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制 9 天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用大多是通过自分泌方式 autocrine 即作用于自身产生细胞
4、 和旁分泌方式 paracrine 即作用于邻近的靶细胞 短暂性地产生并在局部发挥作用 少数有类内分泌的作用 10 细胞因子的作用并不是孤立存在的 它们之间通过合成分泌的相互调节 受体表达的相互调控 生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络 addidveeffect 也可以取得协同效应等 synergy 甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应 自分泌autocrine 内分泌endocrine 血液循环 远距离作用 旁分泌paracrine 作用于比邻细胞 细胞因子发挥作用的三种方式 作用于分泌细胞自身 IL 2 IL 4 IL 5 IL 4 IL 5 B细胞 IL 4 IFN g
5、 拮抗性antagonism 丰裕性redundancy 协同性synergy 均有刺激B细胞增殖的功能 更有效地诱导IgE类别转换 IL 4阻断IFN g诱导类别转化的作用 B B B 细胞因子及其受体的结构 一 细胞因子的分子结构不同细胞因子之间的结构上有很大的差异 多数细胞因子为小分子多肽 分子量不超过60kD 多由100个左右的氨基酸组成多数细胞因子以单体形式存在 大多数细胞因子带有糖基 二 细胞因子受体细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的 细胞因子受体与其它膜表面受体一样 均由3个功能区组成 即膜外区 细胞因子结合区 跨膜区 疏水性氨基酸富有区
6、 和膜内区 信号传导区 细胞因子受体存在有单链 双链或三链不同形式的结构 最近的研究发现 有些细胞因子受体共同使用一条多肽链 如IL 3 IL 5和GM CSF共同使用同一 链 IL 2 IL 4和IL 7共同使用同一 链 由于细胞因子在受体水平存在相似性 因而会使用共同的信号传导途径 发挥类似的生物学效应 根据细胞因子受体膜外区的氨基酸序列 可将其主要分为三个受体家族 1 造血生长因子受体家族 HPR 大部分细胞因子如IL 2 3 4 5 6 7 9等的受体均属于这一家族 其典型结构特点是含有Trp Ser X Trp Ser W S X W S 的五联保守序列 与细胞因子结合功能密切相关
7、2 lg超家族IL 1受体 M CSF受体等属于这一家族 IL 6受体同时含有lg超家族和HPR家族两个结构区 这一超家族的特点是均在膜外区含有lg样的分子构型 每个lg样功能区由100个左右的氨基酸组成 通过二硫键形成稳定的发夹样反平行的 片层折叠结构 3 干扰素受体超家族干扰素 和 共用同一个受体 与干扰素 受体的结构有类似之外 均含有一段200个氨基酸的保守序列 其中4个半胱氨酸是共有的 细胞因子的种类及生物学活性 一 白细胞介素 二 干扰素 三 肿瘤坏死因子 四 集落刺激因子 白细胞介素 在1979年第二届淋巴因子的国际会议上 将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素 IL
8、 并以阿拉伯数字排列 如IL 1 IL 2 IL 3 随着分子免疫学的研究进展 不断有新的IL被命名 迄今已正式命名到IL 15 可以预期 还会有更多的IL被发现 目前的研究发现 许多IL不仅介导白细胞相互作用 还参与其它细胞的相互作用 如造血干细胞 血管内皮细胞 纤维母细胞 神经细胞 成骨和破骨细胞等的相互作用 白细胞介素的特性 IL 白细胞介素的特性 IL 干扰素 什么叫干扰素 IFN 干扰素制剂如何分类 临床上常用的干扰素有哪些制剂 干扰素有哪些不良反应 什么叫干扰素 IFN 自1957年发现干扰素以来 已知晓干扰素是真核细胞对各种刺激作出反应而自然形成的一组复杂的蛋白质 如果用医学上更
9、为详细的说法则是 干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂 刺激多种细胞 单核巨噬细胞 淋巴细胞以及体细胞 所产生的一种糖蛋白 这种蛋白具有多种生物活性 包括抗增殖 抗肿瘤 免疫调节 抗病毒作用 干扰素的相对分子质量小 对热稳定 4 可保存很长时间 20 可长期保存其活性 56 则被破坏 pH 酸碱度 2 10范围内干扰素不被破坏 干扰素的作用具有广谱性 非特异性 种属特异性 干扰素制剂如何分类 人天然干扰素分为三种多肽 IFN IFN 及IFN IFN 和IFN 分别由白细胞和成纤维细胞产生 在酸性环境中稳定 并且结合相同的受体 而IFN 主要由T淋巴细胞分泌 对酸不稳定 结合的受体与前两者不
10、同 IFN 的免疫刺激活性在三者中最强 IFN 和IFN 只由单个基因编码 而IFN 由至少23个不同基因 群聚在第9对染色体上 编码产生多于15种的功能蛋白 干扰素制剂的分类 按制作方法不同 可分为利用基因工程生产的重组 干扰素和人自然干扰素两大类 基因工程干扰素再按基因表达分子结构和抗原性可分为 型 同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型 1 2 3 在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分 如 2 有三种 2a 2b 2c 人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞 然后提纯制备而得 目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素 IFN N1 是天然的多亚型的混合物 临床上常用的干扰素
11、有哪些制剂 自然干扰素人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素 IFN N1 葛兰素威康公司 英国 生产 商品名为惠福仁 人体白细胞重组干扰素IFN 1b 世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFN 1b型干扰素 商品名为赛若金 深圳科兴生物制品有限公司生产 有300万U 支和500万U 支两种剂量 为粉剂 IFN 2a 罗氏公司 瑞士 生产的罗扰素 有300万U 支和450万U 支两种剂量 粉剂和水剂两种剂型 沈阳三生公司生产的因特芬 每支300万U 辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安 每支300万U和500万U两种剂型 均为粉剂 但备有专用溶解液 IFN 2b 先灵葆雅 美国 公司生产的干扰素
12、300万U 支和500万U 支 均为粉剂 天津华立达公司生产的安福隆 300万U 支 粉剂 安徽安科公司生产的安达芬 100万U 支 300万U 支 500万U 支粉剂 复合干扰素安进公司 美国 生产的复合干扰素C IFN 商品名为干复津 其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素 干复津的特异活性被定位每毫克蛋白质功能单位 在体外已证实其活性至少比 2a或 2b干扰素高出5倍 干复津所用的微克是质量测量单位 而其他干扰素所用的国际单位出 是活性测量单位 干复津有9 g 15 g两种剂量的剂型 其9 g的疗效与300万U的IFN 2b相似 干扰素 的生理作用 当病毒感染细胞后
13、或在干扰素诱导剂作用下 体内便产生大量干扰素 干扰素能阻止病毒增殖与扩散 同时能激活单核巨噬细胞吞噬能力 增加抗体生成 增强自然杀伤细胞的杀伤作用 抑制肿瘤细胞生长 干扰素 的生理作用主要有 广谱的抗病毒作用 抑制某些细胞的生长 如抑制成纤维细胞 上皮细胞 内皮细胞和造血细胞的增殖 免疫调节作用 抑制和杀伤肿瘤细胞 干扰素制剂有自然的和重组的两类 临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白 仅表现单一亚型 如 1b 干扰素的临床应用于 1 治疗病毒性感染 干扰素对乙肝 丙肝 病毒性角膜炎 慢性宫颈炎 新生儿病毒性脑炎以及病毒性感冒均有一定疗效 2 治疗肿瘤 干扰素对多种肿瘤近期有良好
14、疗效 如白血病 淋巴瘤 乳腺癌 食道癌 艾滋病等 作用与用途 干扰素能增强免疫功能 其机制在于 1 调节机体的免疫监视 防御和稳定功能 使杀伤 NK 细胞 Tc细胞的细胞毒杀伤作用增强 2 使吞噬细胞的活力增强 3 诱导外周血液中单核细胞的2 5 一寡腺苷酸合成酶的活性 4 增加或诱导细胞表面主要组织相容复合物抗原的表达 干扰素可用于肿瘤 病毒感染及慢性活动性乙型肝炎治疗 干扰素的抗病毒 HBV 作用机制 干扰素不需攻破肝细胞 干扰素必须通过与细胞表面的干扰素受体结合才能发挥其生物学作用 干扰素有抗病毒 免疫调节 抗纤维化作用 但这些作用的实现并不是靠干扰素本身直接作用实现的 而是通过与细胞表
15、面的受体结合 把 信号 从细胞表面传入细胞核 在那里激活一系列基因 表达出发挥干扰素作用的一系列蛋白质 干扰素激活产生的这些蛋白质来完成干扰素的功能 图 干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后 把干扰素的信号传到细核 激活干扰素要激活的基因 从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质 其中最重要的标志性的两种蛋白质就是PKR和25OAS 1 通过这些蛋白质 干扰素可以刺激细胞产生一种RNA酶 这种RNA酶在细胞内产生后 可以直接水解病毒的RNA或单链DNA 直接降低病毒的产生 干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装 使病毒量下降 干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质 有利于免疫细
16、胞识别感染的肝细胞 当进入免疫清除期后 将有助于细胞毒性的T淋巴细胞将感染的肝细胞清除 同时一起将cccDNA清除 这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在 干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质 促进感染的肝细胞发生凋亡等等 IFN a的抗病毒作用 病毒 病毒复制 抑制病毒复制 信号转导 IFN a IFN 诱导蛋白 诱导刺激 胞核 胞核 干扰素有哪些不良反应 1 发热 治疗第一针常出现高热现象 以后逐渐减轻或消失 2 感冒样综合征 多在注射后2 4个小时出现 有发热 寒战 乏力 肝区痛 背痛和消化系统症状 如恶心 食欲不振 腹泻及呕吐 治疗2 3次后逐渐减轻 对感冒样综合征可于注射后2小时 给扑热息痛等解热镇痛剂 对症处理 不必停药 或将注射时间安排在晚上 3 骨髓抑制 出现白细胞及血小板减少 一般停药后可自行恢复 治疗过程中白细胞及血小板持续下降 要严密观察血象变化 当白细胞计数 3 0 10 9 L或中性粒细胞计数 1 5 10 9 L 或血小板计数 40 10 9 L时 需停药 并严密观察 对症治疗 注意出血倾向 血象恢复后可重新恢复治疗 但需密切观察
