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1、肺真菌病 Pulmonarymycosis fungaldiseaseofthelung 分类与诊治 Felicity陈 笔记系列 本PPT主要依据7版 内科学 及中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期所载的 肺真菌病诊断和治疗专家共识 并按 2011年ATS肺部真菌病治疗指南的启示 有所改动 另有其余多人PPT做参考 在此一并致谢 2 INDEX 真菌分类 药物大类及其他基础知识肺曲霉病 IPFI诊治 肺念珠菌病肺毛霉病肺念珠菌病组织胞浆菌 3 真菌按形态分类 霉菌 mold 组织内 培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属 毛霉属 属接合菌 酵母菌 yeasts 以芽殖为主 多数为单细胞
2、的一类真菌 在组织和培养基内均为芽生孢子 一般无菌丝如念珠菌 假丝酵母 就是说它有时候有假菌丝 属 隐球菌属 球拟酵母属 丝孢酵母属双相型真菌 dimorphicfungus 同一真菌在不同环境条件下 生长成酵母状或菌丝体状两种形态 这种形态可随条件改变而相互变更 大多数为病原性真菌如组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌等 霉菌 酵母菌 双相真菌 组织胞浆菌 37 C 酵母相 27 C 菌丝相 中华结核和呼吸杂志2007年11月第30卷第11期 最常见的致病真菌 念珠菌 曲霉 毛霉 肺真菌病诊断必须知道的两个检查 10 多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体 Liposomalnys
3、tatin 吡咯类 azole 三唑类 triazole 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑 Posaconazole 棘白菌素类 Echinocandins 卡泊芬净米卡芬净 Micafungin 阿尼芬净 Anidulafungin 氟胞嘧啶 常见抗真菌药物 12 下面我将开始分别讲述各种肺真菌病及其诊断 绝无尿点 敬请关注 谢谢 临床常见肺真菌病 肺曲霉病肺念珠菌病肺隐球菌病 肺曲霉菌病pulmonaryaspergillosis 15 主要由烟曲霉 Aspergillus 引起 广泛存在于自然界 多见于发热霉变的谷物 病原 16 肺曲菌病 变应性支气管 肺曲菌病 allergicbronc
4、hopulmonaryaspergilosis ABPA 寄生型肺曲菌病 包括肺曲霉球 寄生性支气管曲霉病 以前者最常见 又称曲霉肿 侵袭型肺曲菌病 invasivepulmonaryaspergilosis IPA 17 最常见 常发生于免疫力低下者 曲菌沿气道侵入肺组织引起坏死性炎症 寄生于血管内形成曲菌球 周边伴出血性梗死 甚至累及胸膜 可以迅速进展至呼吸衰竭 约30 的患者可有肺外器官受累 主要见于血流丰富的器官 心 肝 肾 脑 胃肠等 1 侵袭型肺曲菌病 IPA 18 IPA血行引起颅内感染 19 临床表现 起病初期25 33 患者无症状早期症状 干咳 发热 用激素者常无发热 咯血
5、呼吸困难 胸痛 轻度胸痛胸膜摩擦音 低氧血症 弥漫病变者 累及它脏者相应改变 高分辨CT检查对早期诊断很重要特征性改变 胸片以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 CT早期晕轮征 halosign 肺结节影 水肿或出血 周围环绕低密度影 缺血 后期为新月征 半月形透光区 空气半月征 肺栓塞和凝固性坏死所致 进一步可变为完整的坏死空洞 20 GM试验 阳性对中性粒细胞缺乏宿主的IPA感染有重要辅助诊断价值 特别是浓度为1 0 1 5g L或进行性升高者 但应用合成青霉素类药物时可呈假阳性 对非粒细胞缺乏患者或其他类型曲霉感染者诊断意义不大 21 胸部CT表现的演变 Caillotetal JClinOnc
6、ol2001 19 253 9 侵入性肺曲霉病 IPA 的特征 晕轮征 实变 新月征 D10 20 D5 10 D0 5 22 halosign 23 诊断 我们只需讲一下IFI InvasiveFungalInfection 侵袭性真菌感染 及IPFI InvasivePulmonaryFungalInfection 侵袭性肺部真菌感染 的诊断 IPA只是其中非常重要的一型而已 它们的诊断思路都是一样的 24 概念 IFI指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染 ClinicalMicrobiologyReview 1997 10 477 它的的发生取决于外界致病因素
7、和人体免疫力的相互作用 特点深部真菌感染 肺 肝 脾 脑 肾 组织 全身播散真菌败血症症状多严重 死亡率高达50 90 曲霉感染死亡率最高 90 肺部真菌感染 侵袭性真菌感染 InvasiveFungalInfection IFI 25 IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌 主要是毛霉 肺孢子菌等 侵袭性肺部真菌感染 InvasivePulmonaryFungalInfection IPFI 26 中华医学杂志2003 83 5 病例来源 北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人 其中134例SFI 我国真菌感染发
8、病情况变化趋势 27 LeslieS etal Valueinhealth2002 5 26 34 四种主要致病真菌的致病谱演变趋势 1994 1996年间美国SFI住院患者病种构成的变化 28 IPFI的诊断IPFI的治疗 29 IPFI的诊断因素 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素 除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病 分为确诊 临床诊断及拟诊三个级别 30 IPFI的诊断因素 宿主因素 临床特征 组织病理学 微生物学检查 31 宿主因素 外周血中性粒细胞减少 中性粒细胞计数 0 5 109 L 且持续 10d 体温 38 或 36 并
9、伴有以下情况之一 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 10d 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病 或外伤 手术后长期住ICU 长期使用机械通气 体内留置导管 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等 32 IPFI的诊断因素 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 33 临床特征 主要特征 侵袭性肺曲霉感染的影像学特征为 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影 数天后病灶周围可出现晕轮征 约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部影像学特征
10、为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 次要特征 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96h 经积极的抗菌治疗无效 34 IPFI的诊断因素 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 35 微生物学检查 合格痰液经直接镜检发现菌丝 真菌培养2次阳性 包括曲霉属 镰刀霉属 接合菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊 滋养体或囊内小体 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原 简称GM ELISA 检测连续2次阳性 血液标本真菌细胞壁成分1 3 D葡聚糖
11、G试验 连续2次阳性 血液 胸液标本隐球菌抗原阳性 血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义 但不能用于早期诊断 血液标本各种真菌PCR测定方法 包括二步法 巢式和实时PCR技术 虽然灵敏度高 但容易污染 其临床诊断价值有待进一步研究 36 诊断分为拟诊 临床诊断 确诊三个级别 37 确诊侵袭性肺部真菌感染 至少符合1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据1 霉菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体 并发现伴有相应的肺组织损害 肺组织标本 胸液或血液霉菌培养阳性 2 酵母菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和 或 假菌丝
12、肺组织标本 胸液或血液酵母菌培养阳性 或经镜检发现隐球菌 3 肺组织标本 痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊 滋养体或囊内小体 38 临床诊断侵袭性肺部真菌感染 至少符合1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征和1项微生物学检查依据 39 拟诊侵袭性肺部真菌感染 至少符合1项宿主因素 1项主要或2项次要临床特征 40 注 原发性者可无宿主因素 肺组织 胸液 血液真菌培养阳性 除外肺孢子菌 诊断IPFI的三个级别 41 IFI主要高危因素 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤 广谱抗生素的使用 外科手术 Ostrosky ZeichnerLetal Cr
13、itCareMed 2006 34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的高危因素 曲霉 念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下 移植 入住ICU 42 IPFI的诊断IPFI的治疗 43 多烯类 二性霉素B 抗菌谱广 效力强 几乎对所有真菌均有效 是治疗毛霉菌感染的唯一药物 不良反应严重 肾毒性大 两性霉素B脂质体的不良反应明显减少 卡泊芬净 米卡芬净 抗菌谱广
14、对曲霉 念珠菌 包括光滑 克柔 及隐球菌等大多数致病真菌均有效 但对毛霉 隐球菌无效 棘白菌素类 抗真菌药分类 44 吡咯类 第一代 克霉唑 局部用 第二代 咪康唑 酮康唑 益康唑 局部用 第三代 氟康唑 抗菌谱窄 对霉菌无效 对酵母和双相真菌好 其中对白念株菌和新生隐球菌效最佳 对克柔 光滑效果差 耐受性好 毒性低 可穿透血脑屏障 可透入眼球 伊曲康唑 对念珠菌 光滑 克柔疗效差 隐球菌及曲菌有效 第四代 伏立康唑 同伊曲康唑 5 氟胞嘧啶 对念珠菌 隐球菌有效 但作用较弱 常作为联合用药 嘧啶类 抗真菌药分类 45 46 临床诊断治疗 拟诊治疗 靶向预防 一般预防 确诊治疗 IPFI防治策
15、略 47 一般预防高危患者防止吸入曲霉孢子保护环境 及时处理漏水 不用布饰家具 不布置花卉 避开建筑施工有IPFI发病时应加强监测 消毒 清除感染源靶向预防艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎 氟康唑 伊曲康唑预防隐球菌病异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药实体器官移植受者可用氟康唑 伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物广谱 覆盖念珠菌和曲霉 口服给药 方便且提高患者依从性 可靠的药代动力学特征 IPFI的预防性治疗 48 靶向预防详解 备用 当艾滋病患者外周血CD4 200 l后3个月 当外周血CD4 50 l时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病 对异体或自体HSC
16、T受者推荐口服SMZ TMP2片 1次 d 预防性用药 于移植前2 3周开始服药 至植入后6个月 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者 预防用药应予继续 对实体器官移植受者 术后可用氟康唑100mg d 或伊曲康唑口服液200mg d 预防真菌感染 疗程视病情而定 49 拟诊治疗 即所谓早期经验性治疗 经验治疗的重要性IFI诊断困难 需要时间长治疗越及时 越能改善预后 反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗长期 明显的中性粒细胞减少症持续地不明原因发热 广谱抗生素治疗效差不能排除侵入性真菌感染治疗用药综合考虑广谱 有效 安全和效价比等因素选择抗真菌药物 50 临床诊断治疗 先发治疗 预澈治疗或先发治疗 Pre emptivetherapy 在高危患者进行系统性连续监测每周2次胸片或胸部CT 或真菌检查 或真菌抗原检测如果发现阳性结果 立即开始抗真菌治疗 51 确诊治疗 靶向治疗 靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗综合考虑药物特点 真菌种类 临床病情和患者耐受性选择药物 52 侵袭性肺曲霉病 IPA 药物 伏立康唑 VCZ 伊曲康唑 ITZ 卡泊芬净 CF 或米卡芬净
