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1、医院获得性肺炎病原学及抗生素选用 浙江大学呼吸疾病研究所浙江大学医学院附属第二医院呼吸内科 刘进 2019 1 HAP 无气管插管患者在入住医院病房 48h后发生的肺炎 VAP 气管插管48h后发生的肺炎 某些HAP病情加重而需要插管其处理与VAP相似 HCAP healthcareassociatedpneumonia 最近90d在急性护理医院住过2 3d 居住在护理之家或长期护理机构 在医院或门诊部接受透析治疗 一 HAP定义 ATS2005年 HAP涵盖范围扩大和界定更明确 2019 2 需氧革兰阴性菌 如铜绿假单胞菌 肺炎克雷白菌和不动杆菌属 革兰阳性菌 如金黄色葡萄球菌 大多为MRS
2、A 厌氧菌引起的HAP不常见 免疫低下宿主 长期广普抗生素使用患者易合并真菌感染 二 HAP常见病原体及抗生素选用 2019 3 1920 1970 1960 2000 链球菌 葡萄球菌 阴性杆菌 MRScoN MRSA VRE 念珠菌属 ESBL AmpC 1990 耐药菌株的变迁 2019 4 1 铜绿假单胞菌 1 2410株占19 14 2 鲍曼不动杆菌 5 1963株占15 59 3 肺炎克雷伯菌 4 1146株占9 10 4 大肠埃希菌 3 1003株占7 97 5 金黄色葡萄球菌 2 952株占7 56 6 表皮葡萄球菌 6 805株占6 39 7 粪肠球菌 9 433株占3 44
3、 8 嗜麦芽假单胞菌 7 419株占3 33 9 屎肠球菌 8 371株占2 95 10 洋葱假单胞菌 12 156株占3 3 11 阴沟肠杆菌 10 291株占2 31 2005年浙医二院细菌检出率排名 12592珠 除真菌外 2019 5 住院时间与HAP致病菌的关系 早期 中期 晚期 135101520 链球菌 流感杆菌 金葡菌MRSA 肠杆菌 肺克 大肠 绿脓杆菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 2019 6 金葡菌耐药性的发展历程 S aureus Penicillin resistantS aureus Methicillin resistantS aureus MRSA P
4、enicillin Methicillin Vancomycin resistantenterococcus VRE Vancomycin glycopeptide Intermediate ResistantS Aureus VISA GISA Vancomycin ResistantS Aureus VRSA Vancomycin 1940 1960s 1990s 1996 1 MRSA MRScoN 2002 2019 7 MRSA MRScoN抗生素选用首选 万古霉素或替考拉丁 磷霉素或利福平替换 磺胺甲恶唑 甲氧苄啶氟喹诺酮 可使耐药株增多 阿米卡星咪诺环素奎奴普丁 达福普丁利奈唑烷
5、夫西地酸 2019 8 2 肠球菌 长期住院 ICU 老年 严重基础疾病 长期使用万古霉素 第三代头孢菌素 与VRE感染病人接触史 VRE感染或定植的危险因素 2019 9 30 50 耐青霉素 20 以上耐广谱青霉素 20 以上耐氨基甙类抗生素 耐万古霉素肠球菌 VRE 1986年英国第一例 1988年美国报道 1996年德国第一次医院内爆发流行报道 世界耐药监测1989 1993年VRE为0 4 10 8 主要发生于ICU 血液 肿瘤病区 屎肠球菌较粪肠球菌多见 肠球菌耐药状况 2019 10 肠球菌的治疗 首选氨苄西林或青霉素 常需联合氨基糖苷类 庆大 氨苄西林或氨苄西林 舒巴坦耐药肠球
6、菌株予以万古霉素 利福平VRE VanA型 利奈唑胺 奎奴普丁 达福普丁 VanB型 替考拉宁 氨基糖苷类或环丙沙星 2019 11 3 G 杆菌耐药现状及治疗 产ESBL 超广谱 内酰胺酶 be 菌肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌等 产AmpC 染色体介导I型 内酰胺酶 阴沟肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属铜绿假单胞菌 不动杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等 2019 12 1 超广谱 内酰胺酶 ESBLs be Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌Bush a青霉素酶质粒PC1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷
7、白嗜血杆菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色体IMI 1 NMC A肠杆菌属假单胞菌Sme 1粘质沙雷菌Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体Zinc Lam洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克
8、雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 2019 13 我国肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌约13 70 阴沟肠杆菌约20 产ESBLs 水解青霉素类 1 2 3代头孢菌素和氨曲南 CTX M型主要水解头孢塞肟 头孢三嗪 TEM和SHV型主要水解头孢他啶 我国以CTX M型为主 碳青酶烯类和 内酰胺酶抑制剂有效 4代头孢基本有效 头霉素类在我国部分有效 最近实验与临床研究表明 在我国头孢他啶治疗产ESBL菌的感染与哌拉西林 他唑巴坦比较疗效无显著性差异 2019 14 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比
9、较ESBL 2019 15 2004年我院大肠杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 2019 16 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 2019 17 2004年我院克雷白氏杆菌对常用抗生素耐药率比较ESBL 2019 18 抗生素选择要点 碳青酶烯类 美罗培南等 BL BLI 根据药敏 中敏时可加大剂量 头霉素类 美国70 有效 我国30 有效 氨基苷类 丁卡 氟喹诺酮类 根据药敏 不主张作为经验治疗 敏感的头孢他啶和4代头孢 有争议 必要时联合 2019 19 Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大肠铜绿志贺菌沙雷氏菌Bush a青霉素酶质粒P
10、C1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷白嗜血杆菌 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶TEM 44 45Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体分子分型不明洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属肺克质粒大
11、肠铜绿志贺菌沙雷氏菌 2 头孢菌素酶 AmpC Bush 2019 20 多数由染色体介导 近来发现有质粒介导最常见于阴沟肠杆菌 枸橼酸菌 沙雷菌 普罗威登菌 吲哚阳性变形杆菌 摩根菌及铜绿假单胞菌属等 我国产AmpC菌占临床分离菌的12 占院内感染GNB的1 3 染色体AmpD AmpR基因 通常处于被抑制状态 控制AmpC酶的产生 酶产量很低 但在抗生素 尤其头孢菌素 的诱导下可产生突变 去阻抑 活化编码产生大量的AmpC酶 2019 21 基因阻遏子 AmpD AmpC AmpC酶 诱导 抗生素诱导细菌产AmpC酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生 内酰胺类抗生素
12、低水平表达 结构酶 敏感菌株 暂时失活的基因阻遏子 AmpR E G 高水平表达 诱导酶 可逆 2019 22 2019 23 2019 24 发生突变的基因阻遏子 AmpC 去组遏突变株 野生株 固有突变株 或高诱导型菌株 持续高产AmpC酶 临床检测意义大 持续高产AmpC酶 突变 稳定突变后持续高产AmpC酶 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生 AmpD 2019 25 2019 26 固有突变株的选择 敏感菌 耐药菌 2019 27 浙江大学医学院附属第二医院阴沟肠杆菌32株 高产AmpC酶突变株9株 28 0 枸橼酸杆菌12株 高产AmpC酶突变株3株 25 0 2株高
13、耐菌株ampD基因测序显示突变 2019 28 药敏表型特点 1 2 3代头孢 R头霉素 R BL BLI R4代头孢 S碳青酶烯类 S 2019 29 3代头孢氨曲南酰脲类青霉素等氨基类青霉素头孢西丁等 为AmpC的弱诱导 弱稳定剂 为AmpC的强诱导 弱稳定剂 为AmpC的强诱导 高稳定剂 诱导型AmpC 不足以耐药 筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株 治疗失败 筛选或诱导出持续高产AmpC的去阻遏突变株但治疗仍有效 碳青霉烯类 2019 30 产AmpC酶菌抗生素选择要点 碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南四代头孢菌素 头孢吡肟 头孢匹罗氟喹诺酮类 环丙沙星等 部分有效 氨基糖苷类
14、阿米卡星等 部分有效 避免使用3代头孢或酶抑制剂复合制剂 2019 31 全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性 敏感率 菌株数 270病例数 261 NPRS 2004 2019 32 3 超超广谱 内酰胺酶 SSBLs ESBLs 质粒介导的AmpC酶SuperSpectrumBetaLactamases BIL 1 AmpC SHV 5 ESBL 质粒 2019 33 SSBLs主要产酶菌 肺炎克雷白杆菌 产酸克雷白杆菌 大肠杆菌 奇异变形杆菌 产气肠杆菌 耐药性极其严重 SSBLs的耐药表型 头霉素 3代头孢 氨曲南R霉抑制剂R4代头孢R S碳青霉烯类S 增加了传播力 可象ESBLs
15、一样泛滥 质粒介导的AmpC酶往往处于持续高水平表达 碳青霉烯类有效 4代头孢不确切 2019 34 三种肠杆菌科细菌中同时高产AmpC酶和ESBLs菌株的检出率 佘丹阳 刘又宁 中华医学杂志 2002 82 1355 管希周 刘又宁 中华医学杂志 2004 84 1872 2019 35 SSBLs的治疗 碳青霉烯类新氟喹诺酮类可能有效第四代头孢菌素 酶抑制剂 2019 36 4 耐酶抑制剂广谱酶 br Bush 头孢菌素酶染色体AmpC肠杆菌属拘橼酸杆菌属沙雷氏菌质粒肺克大肠铜绿志贺菌Bush a青霉素酶质粒PC1G 球菌 金葡菌 极少见于大肠 b广谱酶质粒TEM 1 2大肠克雷白嗜血杆菌
16、 ROB 1 SHV 1奈瑟菌沙门菌志贺菌假单胞菌 be超广谱酶质粒TEM 3 29大肠杆菌克雷白菌 ESBLS SHV 2 6铜绿假单胞菌 PER 1 CTX M染色体KI PER 1产酸克雷白菌铜绿假单胞菌 br耐酶抑制剂染色体TEM 30 41大肠杆菌广谱酶质粒TEM 44 45 f碳青霉烯酶染色体IMI 1 NMC A肠杆菌属假单胞菌Sme 1粘质沙雷菌Bush 金属酶染色体L1嗜麦芽窄食单胞菌铜绿假单胞菌IMP 1嗜水气单胞菌芳香黄杆菌CcrA脆弱拟杆菌Bush 青霉素酶染色体Zinc Lam洋葱假单胞菌 分类名称来源代表酶主要产酶菌 2019 37 90年代初发现耐克拉维酸的 内酰胺酶分子分类 A类 功能分类 br组目前至少已发现17种耐酶抑制剂的TEM型 内酰胺酶多见于大肠杆菌 肺炎克雷伯菌 产酸克雷伯菌 奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌中本类产酶株多见于法国 2019 38 此类酶不被克拉维酸 舒巴坦抑制 故该类产酶株对阿莫西林 克拉维酸 替卡西林 克拉维酸 氨苄西林 舒巴坦等复方制剂耐药 耐酶抑制剂的TEM型酶结构基因的突变位点与ESBLs不同 但最近发现了TEM 50同
