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1、LADA 一种并不少见的糖尿病 江苏省中西医结合医院内分泌科谢绍锋 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 什么是LADA 成人迟发自身免疫糖尿病缓慢起病1型糖尿病隐匿性1型糖尿病1 5型糖尿病成人隐匿型自身免疫糖尿病 问题互动1 YangWY etal NEnglJMed 2010 362 12 1090 1101 中国糖尿病及糖耐量异常患病率 1型糖尿病免疫介导型特发型2型糖尿病其他特殊类型糖尿病 8类妊娠糖尿病 糖尿病病因学分类 1999WHO 命名 成人迟发自身免疫糖尿病late onsetautoimmunediab
2、etesofadulthood缓慢起病1型糖尿病slowonsettype1diabetes隐匿性1型糖尿病latenttype1diabetes1 5型糖尿病typeoneandahalfdiabetes缓慢进展的胰岛素依赖型糖尿病slowlyprogressiveinsulindependentdiabetesmellitus SPIDDM 命名 成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults LADA非胰岛素依赖性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabetes NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmn
3、uediabetesofadulthood ADA LADA研究历史 1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病患者血胰岛细胞抗体 ICA 呈阳性 且大多数为非肥胖者 易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间 80年代有学者称其为1 5型糖尿病 LADA研究历史 同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低 HLA DR3和DR4频率增加 随访观察其 细胞功能持续下降 并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病 1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶 GAD 并建
4、立了其抗体GAD Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD Ab 发现其具有较高的阳性率 并将此类糖尿病命名为LADA LADA研究历史 2001年 德国Lohmann报道1 ICA和GAD Ab皆阳性2 高滴度GAD Ab的LADA患者LADA 1型3 临床特征更类似1型糖尿病1 单个抗体阳性2 抗体低滴度LADA患者LADA 2型3 临床表现接近2型糖尿病 LADA研究历史 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 你认为LADA在中国糖尿病患者的比例占多少 10 问题互动2 流行病学资料 LADA占DM患者的2 12
5、 男女发病没有显著差异 LADA患病率 LADAChina多中心协作研究 中国25个城市共46个中心联合进行调查了5128例15岁以上初诊2型糖尿病患者 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 LADA发病机制 始动因素 病毒或抗原等 遗传倾向的B淋巴细胞T淋巴细胞亚群受损自身免疫调控失常 HLA等 抗体产生 ICA等 胰岛 细胞破坏胰岛素分泌减少LADA产生 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 年龄 病程 体重指数 BMI 胰岛 细胞功能 LADA诊断特点 慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学 你认为LADA发病年龄一般多少 大于18岁大于
6、30岁15 69岁 问题互动 你认为LADA患者BMI一般多少 小于 2424 30不确定 问题互动 1 年龄 关于LADA的起病年龄 报道不一 从15 69岁不等 其中以30岁最为多见儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病 称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病 LADY 2 病程 LADA的发病过程在临床上分为两个阶段 非胰岛素依赖期 临床表现貌似2型糖尿病 而发病6个月内无酮症 血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制胰岛素依赖期 自起病后经半年 数年左右胰岛细胞功能进行性损伤 患者出现口服降糖药继发失效 最终需依赖胰岛素治疗 LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一 平均为3 5年 3 体重
7、指数 BMI 既往研究多认为LADA患者较2型DM消瘦 而与1型DM患者相似 但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据 特别是LADA 2型患者2004年 欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI 25 0kg m2 与2型DM患者差异无统计学意义 4 胰岛 细胞功能 LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤 故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型DM患者 大多呈平缓下降 少数长期维持一定分泌水平 部分可在某阶段迅速衰竭 5 慢性并发症 微血管并发症患病率 2型DM LADA 1型DM 5 慢性并发症 大血管并发症患病率 经典1型DM LADA 2型DM
8、研究报道 初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型DM 而大血管并发症则低于后者 这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关 LADA与糖尿病慢性并发症 LADA的肾脏并发症低于2型糖尿病LADA的微血管并发症 视网膜病和神经病变 患病率与2型糖尿病相似 LADA与糖尿病慢性并发症 LADA微血管并发症 视网膜 肾脏和神经病变 患病率与经典1型糖尿病相似LADA视网膜和肾脏病变与2型糖尿病差异无统计学意义 Isomaa等比较了长病程LADA 2型糖尿病和1型糖尿病患者的并发症情况 代谢特征 UKPDS研究组报道 抗体阳性与阴性患者的胰岛功能存在差异 LADA患者的C肽水平
9、血压 体质指数 BMI 腰臀比 WHR 及甘油三酯均较2型DM低欧洲ActionLADA多中心研究发现 LADA代谢综合征患病率与1型DM相似 远低于2型DM 代谢特征 周智广研究组首先报道了代谢综合征在LADA中的患病率 根据GAD滴度 可将LADA患者分为LADA 1型 体型消瘦 抗体滴度高 较少合并代谢综合征LADA 2型 体型与2型DM相似 抗体阳性但滴度低 多合并代谢综合征LADAChina调查发现 代谢综合征在LADA中的患病率较2型DM略低 但高于1型DM与正常对照组 LADA与糖尿病急性并发症 LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于2型DM而低于经典1型DM 这与LADA的胰岛
10、素缺乏程度及自然病程有关 6 易感基因标志 LADA患者可同时存在1型和2型DM的某些易感基因在中国人群中 HLA DQ易感基因型频率呈现由经典1型糖尿病 LADA向2型DM的递减趋势最常见的易感基因单体型为DQA1 03 DQB1 0303DQA1 03 DQB1 0401 有别于高加索人群 7 体液免疫 LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型DM 是一种自身免疫性疾病LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎 在成人起病的NIDDM诊断为LADA中起决定作用 与其他自身免疫病的关系 自身免疫甲状腺病 包括Graves病 桥本甲状
11、腺炎和自身免疫甲状腺功能减退症LADA可以作为自身免疫多内分泌腺病综合征 APS 的一个组成成分而存在 多为APS 型 与其他自身免疫病的关系 中国人LADA中甲状腺过氧化物酶抗体 TPO Ab 占16 7 甲状腺球蛋白抗体 TgAb 占6 7 任一抗体阳性占18 9 亚临床甲减或甲状腺功能亢进 占27 4 最常见推荐在中国LADA患者中常规筛查自身免疫甲状腺疾病 7 体液免疫 谷氨酸脱羧酶抗体 GADA 蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体 IA 2A 胰岛素自身抗体 IAA 胰岛素细胞抗体 ICA 锌转运体8抗体 ZnT8A UKPDS研究显示在不需要胰岛素治疗的DM患者中约10 GADA阳性 6 患者
12、ICA阳性 25 34岁的患者GADA阳性率高达34 ICA达21 中国人群大样本研究结果显示 在30岁以上 起病半年不依赖胰岛素治疗的DM患者中GADA阳性率为5 9 而中国人初诊临床2型DM患者中 IAA阳性率为3 39 7 体液免疫 8 细胞免疫 1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞 PBMC 可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素 证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应近年 倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子 9 组织病理学 经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎 表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润胰岛炎是自身免疫性糖尿病
13、的一个特征性改变 LADA属于1型糖尿病有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在 以早期诊断自身免疫糖尿病 LADA诊断标准 成年起病诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗胰岛自身抗体阳性 早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能 延缓慢性并发症具有现实意义 鉴别诊断 1 与TIDM和T2DM鉴别胰岛自身抗体阳性作为 细胞自身免疫的标志物 可区分LADA与2型糖尿病诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别 2 与糖尿病的某些临床亚型鉴别成人晚发型1型糖尿病 酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早 细胞衰竭型2型糖尿病 为较重的T2DM 可测定胰岛自身抗体鉴别 鉴别诊断 线
14、粒体糖尿病 45岁前发病 母系遗传史 基因突变 常伴神经性耳聋 命名及研究历史流行病学发病机制诊断特点治疗 主要内容 糖尿病共同的治疗目标 严格控制血糖保护 细胞功能减少慢性并发症 LADA的病因治疗 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏 促进胰岛 细胞再生修复 使 细胞得到休息 减少自身抗原的异常表达 促进残存 细胞修复 LADA治疗 胰岛素 抗炎 免疫调节减轻胰岛炎症保护胰岛 细胞功能 LADA治疗 噻唑烷二酮类药物 对LADA患者的有效性尚未获得肯定 LADA治疗 双胍类 LADA早期 胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用对LADA的免疫破坏 细胞的保护无效 LADA治疗 葡萄糖苷酶抑
15、制剂 降低餐后血糖和血浆胰岛素水平 减少胰岛素用量对LADA的免疫破坏 细胞的保护无效 LADA治疗 免疫调节剂 给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次 第24周时即可获得LADA患者 细胞功能改善 且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久常规应用于临床尚需研究 LADA治疗 避免使用胰岛素促泌剂 如磺脲类药物 非磺脲类促泌剂刺激胰岛素分泌 增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放 激活针对 细胞的免疫反应 使LADA患者胰岛 细胞功能减退加快 小结 LADA命名较多 成人隐匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdultsLADA占DM患者的2 12 男女发病没有显著差异 中国成人初诊2型糖尿病患者中18岁以上LADA患病率为6 1 LADA研究历史不长 其病因 确切病机尚未明确LADA诊断标准3项LADA的治疗策略 应避免使用磺脲类药物 谢谢
