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1、2020 5 22 1 肝脏 承载着生命之重 它每分种要默默完成5000多种重要功能 以保持身体的正常运转 但是 这个重要器官 却常常被匆视 也许是因为对它的损害 往往在不知不觉中发生 也许是因为它的病程 常常是渐进而漫长 本次讲座仅介绍慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状与展望 近年来研究该病的结果使人们对该病认识的观念发生了改变 治疗有了新的手段 或带来了新的希望 以期让大家及时了解诊治新进展 为大家的治疗实践提供参考 2020 5 22 2 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状及展望 2020 5 22 3 内容摘要 近年来慢性乙型肝炎 CHB 的治疗发生了许多变化 包括病原治疗 抗病毒 免疫调节 抗炎保
2、肝 抗纤维化和对症治疗 其中抗病毒治疗是关键 目前获准用于治疗CHB的药物包括 干扰素 2b 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 2b和替比夫定 具有抗HBV效能 目前正在进行临床试验或已在国外获得批准用于治疗CHB的药物包括 替诺福韦 恩曲他滨和替诺福韦 恩曲他滨的复合制剂 Truvada 2020 5 22 4 目录 1 乙肝病毒复制的影响2 抗病毒治疗时机与适应症的选择3 抗病毒治疗方案的选择4 抗病毒治疗疗程的选择5 核营类药物的耐药问题6 核苷类药物的安全性问题7 结语附 乙型肝炎病毒的实验诊断与临床分析 2020 5 22 5 乙肝病毒复制的影响 一 乙肝病毒的持
3、续复制是影响慢性乙型肝炎预后的关键因素 慢性乙肝是一种进展性疾病 病毒复制是慢性乙肝疾病进展的主要病因 研究显示 HBVDNA水平越高 发生肝硬化和原发性肝癌机率越高 HBVDNA水平越低 肝纤维化评分越好 发生肝硬化和原发性肝癌机率越低 提示HBVDNA水平预测乙肝病人预后的最重要的风险因子 一项包含11893例台湾男性的调查研究 平均随访8 5年 显示 HBeAg和HBsAg均阳性的患者 其HCC 肝细胞癌 的累积发生率显著高于单纯HBsAg阳性或两者均阴性的人群 图1 2020 5 22 6 图1状况与肝细胞癌的关系 2020 5 22 7 一项台湾队列研究对3851例HBsAg阳性者进
4、行了长达13年的随访 结果显示 HBVDNA水平 105者 肝细胞癌累积发生率就越高 提示HBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素 图2 2020 5 22 8 因此 目前AALSD EASL APARSL以及我国的乙肝治疗指南都把最大限度地长期抑制HBVDNA复制或清除HBV作为慢乙肝抗病毒治疗的目标 从而减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 二 抗病毒治疗的时机就目前抗病毒药物的疗效而言 把最大限度地长期抑制HBVDNA复制作为首要目标 大约70 90 接受治疗的慢乙肝患者可以达到此目标 把
5、HBeAg的阴转或血清学转换作为第二目标 约20 40 左右的接受治疗的患者可能达到 把HBsAg的阴转 2020 5 22 9 或血清学转换或彻底消除HBV作为终极目标 其可能达到的机率大约10 左右 为了尽可能达到慢乙肝抗病毒治疗的较好疗效 如何优化抗病毒策略是临床医师必须认真研究的问题 优化策略主要包括 治疗时机与适应症的选择 治疗方案的选择 如何监测应答和耐药 以及疗程的确定 2020 5 22 10 抗病毒治疗时机与适应症的选择 理论上所有慢性HBV感染者都应接受抗病毒治疗 但实际上 目前临床上使用的抗病毒药物对于HBV携带者 即肝功能始终正常的慢性HBV感染者 的疗效均不佳 且存在
6、价格昂贵 变异和耐药以及长期安全性未明等风险 因而一般都把这些处于免疫耐受期的慢性HBV感染者排除在治疗适应症之外 此外 研究发现40岁前实现HBeAg血清学转换的患者肝硬化的发生率显著降低 图3 2020 5 22 11 图3HBeAg血清学转换的年龄与肝硬化发生的关系 2020 5 22 12 由此 抗病毒治疗的适应症和时机的选择就变得十分重要了 当然 随着科技的进步 将来可能研发出新的 疗效更为强大 适用于所有慢性HBV感染者的药物 因而所有的HBV携带者都是潜在的治疗对象 根据国内外乙肝治疗指南的条件 以下可以作为抗病毒治疗的适应症 血清HBVDNA高 ALT异常 老年 活动性炎症或活
7、体组织学检查中发现高度纤维化 肝硬化的临床证据 ALT或HBVDNA处于临界值 监测 如果持续存在 考虑肝活检处于免疫耐受期的慢性HBV感染者 特别是年轻者 一般不推荐进行抗病毒治疗 可先对其进行监测 待出现治疗指征后再开始治疗 必要时可进行 2020 5 22 13 肝组织活检 如果存在活动性炎症或纤维化 则应进行治疗 对于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV感染者 特别是家族中多发肝硬化或肝癌者 预计其在将来10 2O年间发生肝硬化或肝细胞癌的风险极高 应考虑给予治疗 2020 5 22 14 抗病毒治疗方案的选择 慢乙肝的抗病毒治疗是一个长期的过程 因此从长期治疗的需要考虑 平衡长期利益
8、抗病毒效能和应答持久性 与风险 副作用和耐药性 以及经济承受力和患者依从性是非常重要的 目前获批用于慢乙肝抗病毒治疗的二大类药物各有优缺点 表1 应根据患者的具体病情来选择 实施个体化治疗方案 表1二类抗乙肝病毒药物的比较 2020 5 22 15 2020 5 22 16 一般而言 在抑制HBVDNA方面 干扰素的疗效不如核苷类似物 但干扰素联合应用拉米夫定能增进病毒抑制 在HbeAg血清学转换方面 聚乙二醇化干扰素的应答率最高 且停药后可进一步升高 但联合拉米夫定并不增加血清转换率 如果选择基线高ALT 基线ALT 5 10 xULN以内 和低HBVDNA 10 10 的亚洲病人 PEG
9、IFN alfa 2a治疗后HbeAg血清学转换率可达36一52 且其中有10 左右的患者可实现HbsAg的阴转或血清学转换 这是目前其他抗病毒药物都达不到的 因此 如果初治患者年龄较轻 40岁以内 基线ALT 5 10 xULN以内 HBVDNA 10 10 无其他慢性疾病 且对干扰素耐受良好 应首选干扰素治疗 如果经济条件能够承受 应首选聚乙二 2020 5 22 17 醇化干扰素 当患者存在干扰素治疗无效 不能耐受干扰素 具有干扰素使用禁忌症 年龄偏大 肝功能失代偿等情况时 就要选择核苷类药物治疗 由于核苷类似物服药期通常超过1年 虽然长疗程治疗可在一定程度上增加HbeAg血清转换率 例
10、如 阿德福韦酯治疗5年后 其HbeAg血清转换率可达48 如果选择合适的患者 基线ALT 2xULN的HbeAg阳性患者 替比夫定治疗104周时HbeAg血清转换率可达36 但随着治疗时间延长 这些药物引起的变异和耐药问题是影响其长期应用的主要因素 虽然恩替卡韦的耐药率最低 5年的数据显示其耐药率仅1 2 但长疗程治疗并未明显增加其HbeAg血清转换率 2020 5 22 18 因此 对于初治患者 最好选择强效 低耐药 安全性好的药物 为了降低耐药风险 应注意核苷类药物早期应答的状况 即 阿德福韦酯治疗6 12个月 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦治疗3 6个月的应答状况 如早期应答不理想 应及时
11、调整治疗方案 加用第二种药物或换用其他抗病毒药物 以提高疗效 避免或降低耐药风险 2020 5 22 19 抗病毒治疗疗程的选择 开始抗病毒治疗以后 临床医生就面临着疗程选择的问题 即何时停止治疗 这必须根据选择的药物和患者的具体情况而定 1 干扰素干扰素的免疫调节效果在治疗停止后仍持续存在 即所谓后效应 但干扰素需要注射给药 副作用较多 且费用较高 对于干扰素耐受性及应答均较好的HBeAg阳性患者 常规干扰素的疗程一般主张为18 24个月 聚乙二醇化干扰素alfa 2a的疗程一般为12 18个月 也有主张更长疗程者 2020 5 22 20 对于干扰素耐受性及应答均较好的HBeAg阴性患者
12、常规干扰素的疗程一般主张使用至少24个月 聚乙二醇化干扰素alfa 2a的疗程为18个月以上 是否更长的疗程疗效更好 目前尚无定论 对于干扰素耐受性良好 且发生HBeAg阴转或血清学转换的患者 宜继续巩固治疗6个月以上 2 核苷类药物核苷类药物的病毒抑制效应多数在治疗停止后消失 仅在少数患者可维持应答 因此 核苷类药物的治疗终点很难制定 一般应根据患者的具体情况而有所不同 一般而言 病毒学应答越早 即在治疗开始后12 24周内出现HBVDNA阴转和 或HBeAg血清学转换者 其远期疗效也较好 停药后病情反弹率较低 2020 5 22 21 HBeAg阳性患者 当患者出现HBeAg血清转换后继续
13、给予核苷类药物巩固治疗 12个月以上 70 90 的患者可达到持久的病毒抑制 如果患者只出现HBVDNA阴转而无HBeAg消失 则90 的患者将出现病毒复发和肝炎病情反弹的风险 因此 目前HBeAg阳性患者的治疗终点推荐为HBeAg血清学转换 但即使如此 仍有部分患者可发生HBVDNA再复制或病情反弹 因此 HBeAg血清学转换是否是核苷类似物治疗的理想终点 目前仍无定论 要不发生变异和耐药就应终生使用 HBeAg阴性患者 不同乙肝治疗指南都认为HBeAg阴性患者核苷类药物的治疗时间比HBeAg阳性患者应更长 目前对HBeAg阴性患者的治疗终点推荐为HBeAg消失 但HBeAg阴性患者接受核
14、2020 5 22 22 苷 酸 类似物治疗5年 达到HBsAg消失的可能性约为5 因此 HBeAg阴性患者只要不发生HBsAg阴转或血清学转换 就应继续治疗 当然 应答不好或发生变异耐药者另当别论 已发生肝硬化患者 治疗终点尚不清楚 对于失代偿性肝硬化者 一般推荐终生治疗 2020 5 22 23 核苷类药物的耐药问题 耐药问题是影响核苷类药物抗病毒疗效的主要因素 与耐药有关的主要因素包括 病毒因素 宿主因素和治疗因素 病毒因素包括 HBV的高复制率 HBV复制过程中逆转录酶缺乏校正功能 以及现有的抗病毒药物都对HBVcccDNA没有作用 这三个因素决定了HBV耐药是必然 宿主因素包括 年龄
15、 依从性等 治疗因素包括 治疗时机和适应症的选择 药物的选择及治疗方法等 由于核苷类药物的作用机制是抑制乙肝病毒复制 因而停药后都有不同程度的病情反弹 故目前倾向于延长治疗时间 但随着治疗时间的延长 这类药物都会引起出现不同程度的病毒变异和耐药 根据目前的临床 2020 5 22 24 研究资料 在核苷类似物的初治患者中 拉米夫定的耐药率最高 治疗l年后为15 30 5年后可高达70 替比夫定耐药率次之 l年后为4 2年后为9 22 阿德福韦酯耐药率较低 但治疗5年后仍可达30 恩替卡韦的耐药率最低 5年后大约1 2 而拉米夫定耐药的患者 再接受恩替卡韦治疗 其耐药率可大大提高 恩替卡韦治疗2
16、 3 4年后的耐药率分别为11 27 和39 这是因为拉米夫定 替比夫定和恩替卡韦都有M204V I和L180M变异位点 存在交叉耐药的情况 表2 只有阿德福韦酯与它们没有交叉耐药位点 因此 当这三个药物中任何一个药物发生耐药的时候 均不或改用任何其他二个药物 只能选择阿德福韦酯 替诺福韦或者干扰素 2020 5 22 25 表2 目前临床使用的核苷类药物的耐药位点 2020 5 22 26 核苷类药物的安全性问题 核苷类似物安全性较好 副作用较为罕见 临床研究显示 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦和替比夫定的不良事件发生率与安慰剂相似 虽然在治疗HIV患者的文献报道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期 前3个月 的妇女 但目前一般不推荐核苷类药物用于妊娠妇女 因为妊娠妇女是否可接受核苷类似物治疗仍需进一步研究 阿德福韦酯在剂量为10mg时 肾毒性的发生率罕见 5年的持续治疗中肾毒性发生率仅为3 但在失代偿的肝硬化或肝移植患者 肾毒性的发生率增加 可能与合并使用了其他具有肾毒性的药物或发生肝肾综合征有关 2020 5 22 27 替比夫定偶有肌病或周围神经炎的病例报告 特别是与干扰素联合应用时
