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1、本章介绍 色盲患者辨不清红绿颜色 白化病患者没有黑色素产生 多指患者具有不正常的手型 引起这些不同症状的不同疾病具有相同的性质 它们都属于单基因遗传病 致病基因的性质和存在位置 决定了单基因遗传病的几种不同的遗传方式 根据系谱特点 运用系谱分析 可以推定某种单基因遗传病的遗传方式 计算后代的发病风险 从而预防单基因病患者的出生 遗传病的类型 单基因病 monogenicdisease 多基因病 polygenicdisorder 染色体病 chromosomaldisorder 线粒体病 mitochondrialgeneticdisorder 体细胞遗传病 somaticcellgeneti
2、cdisorder 第四章单基因疾病的遗传 主讲 宋涛生物化学与分子生物学教研室 单基因遗传病 single genedisease monogenicdisease 疾病的发生主要受一对等位基因控制 它们的传递方式遵循孟德尔遗传律 单基因遗传病分类 常染色体遗传常染色体显性遗传 AD 常染色体隐性遗传 AR X伴性遗传X伴性显性遗传 XD X连锁隐性遗传 XR Y连锁遗传 OMIMStatistics 第一节系谱与系谱分析法 系谱 pedigree 从先证者 proband 入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这
3、些资料绘制而成的图解 系谱分析法 pedigreeanalysis 根据遗传学的基本原理对系谱进行分析 以确定该病遗传方式的方法 系谱常见符号 12 123 第二节常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritance AD 一 概念 由1 22常染色体上显性基因所控制的性状 其遗传方式称为AD 二 特点 只要有一个相应基因 即杂合子状态就可表现出性状或发病 苯硫脲 PTC 尝味者由基因T决定 基因TT和Tt的人均为尝味者 基因tt的人是味盲 婚配图解 Tt TT tt 婚配图解 Tt tt Tttt 1 2 1 2 Tt Tt TTTtTttt 3 4 1 4 四 系谱特
4、点 患者双亲之一是患者 由于致病基因是稀有的 频率约为0 01 0 001 所以患病的亲代个体常常是杂合子 男女发病机会均等 患者同胞中 约有1 2患病 系谱中 连续几代都可以看到患者 双亲无病时 子女一般不会患病 例 一个短指 趾 症AI型家系的系谱 临床症状 身材明显变矮 手变得更宽 所有的指 趾 骨都比正常人成比例的缩短 中间指 趾 骨缺失或与末端指 趾 骨融合 大拇指和大脚趾近端指 趾 骨变短 不论中间指 趾 骨缩短还是缺失 远端指 趾 关节都不会形成 致病基因 IHH基因 2q35 短指 趾 症AI型 三 常见婚配方式与子代发病风险 1 1 F1 Aa aa A a a Aa aa
5、这样一对夫妇 婚后所生子女中约有1 2是患者 1 2为正常人 即子女发病风险为1 2 三 常见婚配方式与子代发病风险 1 患者双亲中 常有一个是患者 若双亲正常 所生子女都正常 除非有新的突变 2 连续几代中都出现患者 遗传呈连续性3 致病基因在常染色体上 遗传与性别无关 男女发病机会均等 4 患者同胞中 约有1 2患病 患者的子女约有1 2患病 四 常染色体完全显性的系谱特点 五 临床亚型 完全显性 不完全显性 不规则显性 共显性遗传 延迟显性 限性遗传和从性遗传 P63 67 根据杂合子与显性纯合子在的表型是否一致 杂合子是否表达及表达范围和程度的差异 1 完全显性遗传 completed
6、ominance 纯合子 AA 与杂合子 Aa 表型无差别 例1 并指 型基因定位 2q31 q37例2 家族性结肠息肉症 FPC 基因定位 5q21 2 不完全显性遗传 incompletedominance 杂合子 Aa 表型介于纯合子 AA 患者与正常人 aa 之间 一些疾病在显性纯合子时是重型 隐性纯合子正常 杂合子是轻型 例1 家族性的高胆固醇血症基因定位19p13 2 p13 1例2 软骨发育不全基因定位 4p16 3例3 地中海贫血 3 共显性遗传 codominance 一对等位基因彼此无显隐关系 杂合时共同表达产物形成相应表型 例1 MN血型例2 ABO血型复等位基因在群体中
7、 一对特定等位基因的位点上有两个以上等位基因存在 每个个体只能拥有其中的两个 IA IB i为复等位基因 IA IB i 9号染色体 在一个医院中 同一夜晚出生了四个孩子 血型分别是A AB B O型 四对父母血型分别为 O和O A和AB AB和O B和B 请将四个孩子准确无误的分送各自的父母 丈夫A型血 他的母亲是O型血 妻子为AB型血 问后代可能出现什么血型 不可能出现什么血型 4 不规则显性遗传 irregulardominance 带有致病基因的杂合子 Aa 受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病 而有时没有表现出相应的病症 即这一疾病有时表现为显性 有时又表现为隐性 系谱中可出
8、现隔代遗传 skippedgeneration 的现象 表现度不一致和外显不全外显率 penetrance 在一个群体中携带有某一致病基因的所有个体表现出相应疾病表型的比例 表现度 expressivity 指致病基因在不同个体中表达的程度 根本区别 外显率阐明了基因表达与否 表现度是指在表达的前提下的表现程度如何 例1 多指 趾 症基因定位 13q31 q34例2 Marfan综合症基因定位 15q21 1例3 成骨发育不全综合征 OI 基因定位 17q21 5 延迟显性遗传 delayeddominance 带有致病基因的杂合子 Aa 个体在出生时未表现出疾病状态 待到出生后一定年龄阶段才
9、发病 例1 Huntington舞蹈病 慢性进行性舞蹈病 HD 基因 IT15 4p16 3例2 遗传性痉挛性 小脑性 共济失调 HCA 基因定位 6p21 25 6 限性遗传和从性遗传 杂合子表达受性别影响 在某一性别表达出相应表型 而另一性别不表达相应表型 称限性遗传 某一性别中的发病率高于另一性别 称为从性遗传 例如 遗传性早秃 baldness 判断系谱的遗传方式并说明理由 写出先证者及其父母的基因型 12 12345678 1234 判断系谱的遗传方式并说明理由 写出先证者及其父母的基因型 12 123456 123456 1 系谱的遗传方式 先证者致病基因来自于哪 2 5与 6婚后
10、 子女患病风险是多少 12 123456 1234567 3 如果已知本病外显率为70 则 1与 2再生一胎为患者的概率是多少 BriefSummary 遗传病及其特点 遗传病的分类 单基因遗传及分析方法 常染色体显性遗传系谱特点 AD亚型及常见病 Exercises 基本概念 系谱 先证者 复等位基因 表现度 外显率 比较AD六种亚型的区别 第三节常染色体隐性遗传 autosomalrecessiveinheritance AR 一 概念 致病基因位于常染色体上 只有致病基因的纯合子才发病 称为常染色体隐性遗传病 二 特点 隐性纯合子 aa 发病 杂合子 Aa 为携带者 携带者 carrie
11、r 带有致病基因而表型正常的个体 可把致病基因向后代传递 并可能造成后代发病 三 常见婚配类型 Aa Aa Aa Aa A a A a aa AA 这样一对夫妇 婚后所生子女中约有1 4是患者 3 4为正常人 即子女发病风险为1 4 三 常见婚配类型 四 系谱特点 患者双亲无病但均为携带者 患者同胞约1 4患病且男女机会均等 患者子女一般不发病 所以系谱中看不到连续传递的现象 常为散发 有时系谱中只有先证者一个患者 近亲婚配子女患病风险更高 五 疾病举例 先天性聋哑苯丙酮尿症 PKU 白化病高度近视 1 临床对患者同胞发病风险统计高于1 4 需要采用校正公式为C 2 近亲婚配明显提高发病风险
12、六 常染色体隐性遗传病分析时的注意事项 讨论 近亲婚配子女患病风险为什么会增高 1 遗传上血缘亲属得到相同基因的概率亲缘系数 coefficientofrelationship 指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率 兄妹之间基因a 来自父亲 相同的几率为1 2 1 2 1 4 a a a 1 2 1 2 同样 基因a 来自母亲 相同的几率同样为1 2 1 2 1 4 兄妹之间某一基因相同的几率为1 4 1 4 1 2 1从 1获得a基因的概率 1 2 1 2 1 4 1和 2同时从 1或 2获得a的概率 1 4 1 4 1 4 1 4 1 8 一级亲属 firstdegr
13、eerelative 有1 2基因相同的亲属 如双亲与子女之间 兄弟姊妹之间 二级亲属 seconddegreerelative 有1 4基因相同的亲属 如伯 叔 姑 姨 祖父母 外祖父母与本人之间 三级亲属 thirddegreerelative 有1 8基因相同的亲属 如堂兄姐妹 姑表 姨表姐妹之间 2 随机婚配和近亲婚配的风险比较一般来说致病基因的频率约为1 100 1 1000 所以2pq 2q 即携带者的频率等于群体中致病基因频率的2倍 若群体发病率为1 10000 携带者频率为1 50 携带者频率的计算 2 III1与III2近亲婚配子女患病风险1 50 1 8 1 4 1 160
14、0III1或III2随机婚配子女患病风险1 50 1 50 1 4 1 10000 因为II6发病I2为致病基因肯定携带者III1 III2是携带者的机率分别是III1 III2婚配所生子女的发病风险为III1 III2随机婚配所生子女的发病风险为 1 4 1 4 1 4 1 64 1 4 1 50 1 4 1 800 1 2 1 2 1 4 近亲婚配与隐性遗传病的发病率 结论近亲婚配比随机婚配所生后代患AR的风险高 一种AR病越是少见 近亲婚配后代的发病风险越高 判断系谱的遗传方式并说明理由 写出先证者及其父母的基因型 12345 123456 1234 1 该系谱的遗传方式是什么 2 3与
15、 4婚后 第一胎患病的可能性是多少 3 如果 3与 4婚后 第一胎为患者 再生一胎为正常的可能性是多少 12 1234 12345 12345 2 2与随机正常人结婚 第一胎的再显危险率是多少 设群体中该病的发病率为1 10000 3 1与随机正常人结婚 子女的发病率为多少 4 5和 6 随机正常人 结婚 子女发病率为多少 12 1234 123456 1234 1 系谱的遗传方式 2 1和 2婚后第一胎患病的可能性是多少 注 该致病基因频率为0 01 第 代无外来致病基因进入 3 如果第一胎为患儿 再生一胎为患者可能性多少 4 3和 4婚后 第一胎为患者的可能性多少 12 1234 1234
16、 1 系谱的遗传方式 苯丙酮尿症 PKU 是一种常染色体隐性遗传病 患病率为1 16900 某青年的叔叔患此病 问 1 该青年进行随机婚配所生子女的发病风险如何 2 与其姑表妹结婚所生子女的发病风险如何 3 试以此说明近亲婚配的危害性 父亲是并指患者 母亲表型正常 婚后生下白化病的患儿 这对夫妻如果再生一胎 其子女的发病情况如何 提示 并指为常染色体显性遗传 白化病为常染色体隐性遗传 并且基因位于不同染色体上 第四节 X连锁显性遗传 X linkeddominantinheritance XD 一 概念位于X染色体上的显性基因所控制的疾病或性状的遗传 交叉遗传 criss crossinheritance 男性致病基因只能从母亲传来 将来只传给女儿 不存在男性 男性之间的传递 二 特点 女性有2条X染色体 任何一条带致病基因即发病 发病率为男性的2倍 三 常见婚配类型 XAXa XaY XA Xa Xa Y XaXa XAY Xa XA Y XAXa XAY XaXa XaY XAXa XaY 三 常见婚配类型 1 女性患者与正常男性结婚 三 常见婚配类型 2 正常女性与男性患者结婚
