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1、淀粉样变病和淀粉样关节病 大头医生 编辑整理 英文名称 amyloidosisandamyloidarthrosis 类别 风湿科 弥漫性结缔组织病 代谢性骨关节病 ICD号 M14 4 概述 淀粉样变性 amyloidosis 是多种原因引起的一组临床症候群 不是一个临床独立病种 而是一组由组织结构推动的蛋白沉积病 本病最早由Wirchow于1854年发现 近20年来随着淀粉样物质从各种疾病患者的组织中提取 其相应的化学成分得以进一步分析及了解 诊断率亦显著提高 实际上淀粉样变病临床上并非少见 国外早期报道其发生率约占住院病人的0 09 后来美国两家医院报道 其尸检资料中淀粉样变病约占住院病
2、人的比率分别为0 5 及4 0 概述 国内北京医科大学报道 肾淀粉样变病变的发生率约为肾活检病人的1 2 其特点为淀粉样蛋白物质沉积于血管壁及组织中而引起多种病变 主要累及心 肾 肝 脾 胃肠 关节肌肉及皮肤等器官及组织 沉积可发生在局部或全身 病程可呈良性或恶性 淀粉样物质的沉积常是潜在病症的部分表现 与之相关的病症状态可能是炎症 自身免疫病 遗传病及肿瘤 其症状决定于原有疾病及淀粉样物质沉积的部位和沉积量 在细胞外蛋白沉积 常规组织学染色时沉积物的嗜酸性 与刚果红染料结合 偏振光显微镜下出现苹果绿色双折射等方面 都是相似的 与结晶紫显示异染性 metachromasia 电镜下为一系列75
3、 100不分支纤丝和弯曲的 折叠片 pleatedsheet X线晶体学检查为反平行构型 antiparallelconfiguration 概述 但在蛋白性沉积物的生化特征 相关疾病的 病因 炎症性 遗传性和变性类 蛋白沉积物的趋向性和疾病证候谱等方面是不同的 因此淀粉样变性不是单一的疾病 而是不同病变的表现 从意外发现的无症状局灶性沉积到有严重多器官受累的弥漫性病变不等 尽管临床观察发现系统性淀粉样变性见于某些浆细胞性骨髓瘤和各种慢性炎症性病变如结核 骨髓炎 类风湿性关节炎 关节强硬性脊椎炎和Cohn氏病等患者 但在20世纪70年代以前 人们还都认为所有淀粉样沉积物化学结构都是相同的 概述
4、 及至发现含有淀粉样物质在组织中的非淀粉样蛋白 很多都能以生理盐水萃取 难溶性淀粉样纤丝利用稀水溶液和离液剂 chaotropicagents 如尿素 胍等 亦可使之溶解 柱层析 columnchromatography 分离 并以氨酸测序法进行生化鉴定以来 对淀粉样蛋白理化性质的认识才取得重大突破 通过对含淀粉样物质组织的检查和上述各项检查技术的利用 鉴定出很多与临床综合征或特定疾病相关的不同淀粉样蛋白 表1 所有单体产淀粉样物蛋白在溶液中都是 折叠片构型 很多在体外都能形成难溶性 折叠片纤丝 概述 组织中淀粉样沉积物的一些已知特性 如与刚果红结合 对蛋白水解的抗拒性和不溶于生理溶液等 都与
5、周期性 折叠片基序直接相关 折叠片在体内形成过程极为复杂 涉及关键性离子浓度和很多类似单体性多肽链在局部高浓度时的氢键 以及与各种细胞外基质组分的分子相互作用 此外 大多数淀粉样沉积物还含有P组分 它是急性期循环中的一种血清蛋白 淀粉样变性尚无令人满意的临床分类 有一种分类是根据3种主要系统型 AA ALAT TR 两种主要局限型 A 2和A 和其他几种类型 表1 提出的 各型都有很多临床表现 概述 目前淀粉样变的分类较为混乱 尚没有统一的且较为完善的分类 最初根据淀粉样变有无并发其他疾病将其分为两大类 原发性淀粉样变和继发性淀粉样变 前者指原因不明的淀粉样变 后者指淀粉样变继发于慢性感染 慢
6、性炎症或某种可引起淀粉样变的疾病 随后又发现了第三类淀粉样变 即遗传性淀粉样变 根据临床特点 淀粉样变可分为系统性或局灶性 获得性或遗传性 获得性系统性淀粉样变包括 AL 原发性 AA 继发性 反应性 和A 2M 透析相关性 概述 遗传性淀粉样变较为罕见 为常染色体显性遗传病 淀粉样蛋白以变异的甲状腺素转运蛋白 TTR 最常见 突变的载脂蛋白A1 凝溶胶蛋白 纤维蛋白原 A 多肽或溶菌酶也可引起遗传性淀粉样变 从临床诊断和预后的角度 将淀粉样变分为系统性和非系统性最为有用 表2 目前有一种趋势是根据沉积的淀粉样蛋白的化学名称来直接命名不同的淀粉样变 以A 代表淀粉样变 和淀粉样蛋白生化本质的英
7、文缩写表示 如AL表示免疫球蛋白轻链来源的淀粉样变 概述 每种淀粉样蛋白的前体蛋白 其临床表现为系统性或局灶性 以及相关的临床综合征见表2 淀粉样变病是一组疾病 其特征为微纤维沉积于细胞外组织 微纤维是5 25 kD正常蛋白的亚单位形成的反向平行 折叠 现有超过50种蛋白被确证可形成这种淀粉样折叠 淀粉样变病最常见的形式是AL AA 家族性甲状腺素运载蛋白和透析有关的淀粉样变病 DRA 流行病学 国外早期报道其发生率约占住院病人的0 09 后来美国两家医院报道 其尸检资料中淀粉样变病约占住院病人的比率分别为0 5 及4 0 国内北京医科大学报道 肾淀粉样变病变的发生率约为肾活检病人的1 2 各
8、种淀粉样变病总病例数未知 AL淀粉样变病的发生率是每年5 8 12 8 100万人 DRA的发生率与血液透析治疗的长短有关 透析12年 50 的病人患有DRA 而透析20年的病人100 存在 病因 本病淀粉样蛋白在血管壁及组织中的沉积原因尚不明确 各种细胞因子 生长因子及有关炎症介质 可能起着一定的作用 蛋白沉积主要发生在细胞外 造成组织损伤和功能障碍 1 AL淀粉样变病此类淀粉样纤维蛋白是从免疫球蛋白轻链衍生而来 称AL 分子量为500 2500D 通常含有免疫球蛋白可变区 V 的氨基末端和部分恒区 C 也可为完整的轻链 轻链主要有 型和 型两种 表现为原发性或伴有多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症
9、的淀粉样变 此型浆细胞增生都很明显 病因 有报道在巨噬单核细胞 本 周蛋白经溶酶体内蛋白裂解酶作用后 可形成淀粉样纤维蛋白 2 AA淀粉样变病此类淀粉样变是由被命名为AA蛋白的淀粉样物质沉积于组织所造成 AA蛋白是由较大的前质降解而来 这种前质被称为血清淀粉样蛋白A相关蛋白 简称SAA 它的产生与免疫球蛋白无关 在慢性病程中 SAA产生过多 超过了机体的降解能力 形成过多的AA蛋白而沉积于组织中 SAA可能由巨噬细胞 单核细胞及白细胞合成 并受白细胞介素6兴奋 白细胞介素 及肿瘤坏死因子介导 病因 AA蛋白沉积形成继发性淀粉样变 常见于下列情况 1 慢性感染 包括结核病 骨髓炎 慢性肾盂肾炎
10、慢性褥疮 支气管扩张 瘤型麻风 血吸虫病等 2 风湿病 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 系统性红斑狼疮 结节病 皮肌炎 节段性肠炎 溃疡性结肠炎 斯梯尔病 免疫母细胞性淋巴结病 白塞病等 3 恶性肿瘤 霍奇金病 淋巴肉瘤 肺癌 食管癌 直肠癌 胃癌 网状细胞肉瘤 淋巴细胞肉瘤 宫颈癌等 病因 4 其他 麻醉药成瘾 囊肿纤维化及周期性粒细胞减少症等 3 老年性淀粉样变病因不清 最近的资料显示 这些纤维蛋白可能由各种组织特异性蛋白转化而来 其结构和抗原性也不同于其他淀粉样蛋白 发病机制 1 原发性淀粉样变性AL淀粉样蛋白是首先做出生化鉴定的1种 它与免疫球蛋白轻链 Bence Jones蛋白 可变区相
11、同 AL淀粉样变性是美国最常见的系统性淀粉样变性 相关病变是浆细胞性骨髓瘤 plasmacellmyeloma 20 和浆细胞病 plasmacelldyscrasia 80 累及皮肤和皮下组织 神经 肝 脾 心脏 肾 肺等 据一组有AL蛋白的大系列病例回顾性分析 约半数是以疲惫和消瘦为其起始症状 次常见症状是末梢水肿 呼吸困难 感觉异常 头晕 声嘶 紫癜和骨痛等 常与浆细胞骨髓骨髓骨髓瘤时的骨损害有关 发病机制 病初体检 约l 3病例能触及肝脏 并有末梢水肿 其次是直位低血压 紫癜 巨舌 macroglossia 脾可触及 皮肤丘疹 瘀斑和淋巴结病 临床症状和病征的发生 是由于淀粉样物对脏器
12、和组织的浸润和由此引起的功能性改变 这方面的例证如与神经受累有关的腕骨综合征 carpaltunnelsyndrome 末梢神经病及指 趾感觉异常 以及以直位低血压 阳萎 出汗异常和自主神经受累所致胃肠紊乱等交感神经功能失常 另如充血性心力衰竭的有关症状 一般以右心衰竭和限制性心肌病为主 原因为心室僵硬而失去柔顺性 室间隔肥厚 多发性分立性3 5mm高回波 二维超声心动图上出现斑点型改变 少数为扩张型心肌病和左右心室衰竭 发病机制 二者皆可伴有传导障碍 肾受累表现如蛋白尿 典型肾变病综合征和进展缓渐的肾衰竭 此外 由于小血管淀粉样物浸润质地脆弱 皮肤轻微外伤即显瘀斑和 拧捏性紫癜 pinchp
13、urpura 等 2 继发性 AA 淀粉样变性AA淀粉样变性是第2种系统性淀粉样变性 病因亦为蛋白沉积 但其前体蛋白是一种在肝内合成的血清成分 血清淀粉样蛋白A 炎症刺激后 可能增长100 200倍 某些单核细胞 巨噬细胞的细胞因子如白介素1 IL 1 肿瘤坏死因子和IL 6能上调肝基因对此蛋白的表达 发病机制 继发性淀粉样变性常累及肝 脾 肾 心脏受累不像原发性淀粉样变性时常见 神经受累则极罕见 相关的感染性病变如骨髓炎 结核 支气管扩张等 非感染性炎症性病变如类风湿性关节炎 幼年型类风湿性关节炎 关节强硬性脊椎炎 Crohn氏病 家族性地中海热等 须要提及 肾脏病变可能进展缓渐而寂静无闻
14、但因蛋白尿不断加重 最终陷于肾变病综合征 历时5 10年 进入末期肾衰竭 在欧洲 肾受累是幼年性类风湿性关节炎病人的主要致死原因 但美国尚未见到与此相关的合并症 发病机制 另一令人瞩目的现象是 AA可能在体内吸收 表现为肝 脾肿大的缩小或蛋白尿减轻 而对其内在基础病变并未给予确切治疗 最后 由于家族性地中海热病人 秋水仙碱治疗已获成效 可使淀粉样变性的发作和发展减轻 蛋白尿减少 有些病人的肾功能亦有改善 因此一切淀粉样变性性病人 都应郑重考虑和排除AA的可能 3 家族性 ATTR 淀粉样变性ATTR淀粉样变性是被阐明的第3种系统性淀粉样变性 并已证明它与血浆一种异常前白蛋白的存在有关 该蛋白正
15、常作用为运载甲状腺素和视黄醇结合蛋结合蛋白 retinol bindingprotein 以后被命名为转甲状腺素蛋白即甲状腺素运载蛋白 transthyretin 发病机制 最初被界定为常染色体显性遗传的末梢神经病 见于中年和晚年 以后经历几十年发展 又有自主神经和不同脏器受累 主要发生在葡萄牙病人 以后欧洲和美国不同种族中发现的很多临床证候 是由转甲状腺素蛋白基因突变 50 造成的 这种转运分子中的氨酸取代 即与心 肠性 肾中不同淀粉样物沉积有关 近来1份报道指出 具有变异序列转甲状腺素蛋白 异亮氨酸122 的高龄黑人中 迟发性心脏淀粉样变性发生增多 4 与透析有关的 2 微球蛋白 淀粉样变
16、性 A 2M 大多数接受长期血透析或腹膜透析历时8年以上的病人 都会发生这种局限性淀粉样变性 关节和关节周围 骨和腕管组织有 微球蛋白淀粉样物沉积 发病机制 患者可有风湿性证候 如慢性肩痛和肩峰下囊压痛 腕和指关节肿痛 腕伸肌腱处腱鞘增生以及腕骨 股骨和肱骨等处软骨下侵蚀的X线征等 肱骨和股骨的病理骨折亦有报道 2 微球蛋白是 类组织相容性主复体分子非共价连接链 人类一切有核细胞几皆有此物 分解代谢须赖正常肾脏的滤过和排出 透析病人和末期肾病患者 血浆 2 微球蛋白水平增高 以乙酸纤维素或卡普罗芬 cuprophane 制作的常规透析膜由于对蛋白清除效能差 未能有效清除此物 加之这些膜还能诱导补体活化和IL 1生成 亦可促使 2 微球蛋白聚集 发病机制 蛋白 Alzheimer氏病 淀粉样变性 Alzheimer氏病是老年性痴呆最常见的病因 见于5 10e岁以上老人 对Alzheimer氏病患者脑的神经病理研究显示 杏仁核 海马和额 颞 顶叶等处 常见神经纤维缠结和衰老斑 neuriticplaques 不仅如此 老年病人和Alzheimer氏病患者柔脑膜和大脑皮质的中 小管径动脉 还
