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1、第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病AbnormalCellProliferation ApoptosisandRelatedofDisease 本章小结 1 掌握细胞凋亡的概念2 掌握细胞凋亡的病理生理意义3 掌握细胞凋亡的主要变化 细胞凋亡的调控4 掌握细胞凋亡的发生机制 5 了解细胞凋亡的大致过程 了解凋亡不足 过度或并存的疾病 了解凋亡在疾病防治中的意义 死亡是生命的普遍现象 但细胞死亡并非与机体死亡同步 正常的组织中也发生细胞死亡 它是维持组织机能和形态所必需的 第一节细胞增殖异常与疾病 细胞周期概念 CellProliferation 一 细胞周期及其调控 细胞分裂和再生的过程 细胞通
2、过分裂进行增殖 把遗传信息传给子代 保持物种的延续和数量增多 细胞周期的控制 Regulationofthecellcycle 1 细胞周期自身控制 Regulationofintracellularsignals 细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶 Cyclindependentkinase CDKs Keyspot Cyclin CDKs CDI Checkpointofcellcycle Cyclin与CDKs Cyclin Classification CyclinB1 CyclinA CyclinE CyclinD1 D2 D3 F G H T Cyclin周期变化图
3、CDK1活化启动cellcycle CDKs家族CDKs是一组丝氨酸 苏氨酸蛋白激酶 称为CDK1 9 CDK活化激酶 CDKactivationkinaseCAK CDI 复合物CDI可特异性抑制CDK的活性 负性调节 Ink4 P16INK4a P15INK4b P18INK4c和P19INK4dCDK4 CDK6 Cip Kip p21Cipl P27Kip1和P57Kip1CDK2 抑癌基因编码产物 抑制信号 TGF 可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl P27kipl和P15ink4b等CDI产生 使细胞阻滞在G1期 细胞生长条件不具备能使P16INK4a和P15
4、INK4b增加 并均能抑制CyclinD CDK4 6复合物的功能 细胞阻滞G1期 细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常 Deregulationofcellcycle 细胞周期的驱动失控 Cyclin CDK和CDI表达异常 监控 检查 机制受损 Theimpairmentofcheckpointsystem 细胞周期异常与疾病 Abnormalcellcycle diseases 细胞周期调控异常与疾病 1 细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达 Overexpressionofcyclins 肿瘤的发生与cyclin D E 过量表达有关 CyclinD1 Bcl 1 过表达
5、原因 原癌基因 基因扩增 CyclinD1过表达的主要机制 乳腺癌 胃癌 食道癌存在CyclinD1基因扩增过度 p15 q13 恶性肿瘤 CDI表达不足和突变肿瘤细胞中常出现CDI 肿瘤抑制基因 表达不足或突变 InK4失活 p16InK4基因失活原因 突变或缺失 染色体易位 p16InK4高度甲基化 p53基因是人类肿瘤中突变率最高的基因 原发性血小板增多症 PT 银屑病 第二节细胞凋亡异常与疾病 生理性细胞凋亡的作用 确保正常发育 生长在器官 组织的形成 成熟中发挥作用 细胞团具备复杂结构的组织器官 维持内环境的稳定清除受损 衰老和突变的细胞 针对自身抗原T细胞的清除 子宫内膜周期性剥脱
6、 发挥积极的防御作用 多余细胞的清除 病毒DNA 凋亡细胞 实体细胞 与周围细胞脱接触 胞膜空泡化 Blebbing 细胞固缩 Condensation 内质网出芽 核固缩和染色质边集 凋亡小体 Apoptoticbody 2 生化改变 Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis 细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 caspase激活 PKC活化 蛋白合成等 细胞凋亡与细胞坏死的比较 AIF 凋亡诱导因子 Apoptosome 凋亡复合体 细胞凋亡的发生机制 Mechanismofapoptosis 1 氧化损伤 Oxidationdamage 氧自由基破坏了机体正常
7、的氧化 还原动态平衡 造成生物大分子的氧化损伤 形成严重的氧化应激状态 Mechanism 激活p53基因 消耗ATP 生物膜脂质过氧化 激活核酸内切酶 启动细胞凋亡 各种氧化剂 缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡 2 钙超载 Calciumoverload 3 线粒体损伤 Mitochondriadamage TNF 抗CD3抗体等 胞浆 Ca2 激活Ca2 Mg2 依赖的核酸内切酶 降解DNA链 激活谷氨酰胺转移酶 促使细胞骨架分子之间发生广泛交联 有利于凋亡小体形成 激活核转录因子 加速细胞凋亡相关基因的转录 在ATP参与下 暴露出核小体之间的连接区 有利于DNA内切酶切割DNA 钙超载
8、引起凋亡机制 细胞凋亡 细胞凋亡的调控机制 调控基因 Regulatedmechanismofapoptosis Bcl 2 Bcl XL 能够抑制线粒体MPT开放 Cyt c AIF释放 Bcl 2也能特异地结合细胞色素C Bcl 2能够结合和灭活Apaf 1 阻断对caspase 9活化 1 Bcl 2基因家族 Bcl 2Family regulatingfunctions 促凋亡机制 P53通过与Bcl 2基因相互作用 下调Bcl 2的表达 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达 线粒体和死亡受体介导 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白 Bax NOXA PUMA 表达 并触发细胞色素C释放和ca
9、spase活化 P53诱导死亡受体Fas表达 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上 一 细胞凋亡不足 1 肿瘤 抑制凋亡基因过度表达Bcl 2基因表达 前列腺癌 结肠癌 促凋亡基因突变或缺失wtP53基因突变 小细胞肺癌 非小细胞肺癌 T细胞在胸腺发育过程中的正负选择正选择 与非已抗原 MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活 进入外周T细胞库负选择 与自身抗原 MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除负选择失调 多发性硬化症 胰岛素依赖性糖尿病 慢性甲状腺炎 2 自身免疫病 胸腺负选择机制失调 二 细胞凋亡过度 心肌缺血 再灌注损伤 缺血早期 凋亡为主 梗死灶周边 凋亡为主 轻度
10、缺血 凋亡为主 发生缺血 再灌注凋亡损伤较单纯缺血严重心力衰竭氧化应激 压力 容量负荷 神经 内分泌失调 TNF 缺血 缺氧 机制 氧化应激 SOD可减轻 受体Fas上调 FasL反应 P53激活 卡点作用 1 心血管疾病 心肌细胞凋亡 阿尔茨海默氏病 Alzheimer sdisease AD 淀粉样蛋白 钙超载 氧化应激 NGF 神经元凋亡帕金森氏症 Parkinson sdisease 多发性硬化症 2 神经元退行性疾病 AIDS 3 病毒感染 宿主细胞表达 Gp120糖蛋白 Gp120 CD4 凋亡 CD4 合胞体 Fas基因表达 T细胞激活 生长因子 TNF 感染正常CD4 Tat蛋
11、白 氧自由基 记忆T细胞是一些艾滋病病毒的藏身天堂 细胞活着 病毒也就活着 细胞死亡 病毒便释出 感染更多的健康细胞 三 细胞凋亡不足与过度并存 1 动脉粥样硬化 第五节细胞凋亡与疾病防治 一 合理利用凋亡因素 低剂量照射 急性T细胞性白血病TNF 白血病细胞株U937高温 43 肿瘤撤除雄激素 前列腺癌 二 干预凋亡信号转导 阿霉素 Fas FasL表达 肿瘤细胞凋亡SPP用于凋亡过度疾病 AIDS 老年性痴呆 三 调节凋亡相关基因 基因转移wtP53 P53基因突变肿瘤细胞基因封闭反义寡核苷酸 bcl 2表达 四 控制凋亡相关酶的活性 核酸内切酶和caspasesCa2 载体 阻断剂 核酸内切酶活性 Zn2 caspases活性 五 防止线粒体跨膜电位的下降 环胞霉素AN methyl Val Cyclosporin Thanks
