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1、第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析 1 主要内容 1典型药物分类与理化性质 2鉴别试验 3特殊杂质检查 4含量测定 5体内药物分析 2 醇羟基 酚羟基 醇 酚 3 羧酸 芳酸 酯 游离羧基 游离羧基 4 按结构分类 水杨酸类 邻氨基苯甲酸类 芳酸类非甾体药物 分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物 邻氨基苯乙酸类 芳基丙酸类 吲哚乙酸类 苯并噻嗪甲酸类 其他非甾体抗炎药 5 1典型药物分类与理化性质 一 水杨酸类 典型药物 水杨酸 salicylicacid 游离羧基 酚羟基 发生三氯化铁反应 苯环 6 游离羧基 阿司匹林 aspirin 酯键 苯环 pKa 3 49 直接中和法两步滴定法 水解
2、后生成水杨酸杂质 水解后才发生三氯化铁反应 7 双水杨酯 8 甲芬那酸 二 邻氨基苯甲酸类 有强烈绿色荧光 9 三 邻氨基苯乙酸类 双氯芬酸钠 有刺鼻感 10 布洛芬 ibuprofen 四 芳基丙酸类 11 五 吲哚乙酸类 吲哚美辛 12 六 苯并噻嗪甲酸类 吡罗昔康 13 其他非甾体抗炎药 对乙酰氨基酚 14 结构分析 包括 芳酸 芳酸酯 芳酸盐共同点 苯环 羧基不同点 不同的取代基 如酚羟基 芳伯氨基 卤原子 杂环等 15 主要理化性质 1 性状 固体 有一定的熔点 2 溶解性 几乎不溶于水 易溶于有机溶剂 碱金属盐易溶于水 难溶于有机溶剂 16 3 酸性 芳酸具游离羧基 呈酸性 其pK
3、a在3 6之间 属中等强度的酸或弱酸 X NO2 OH等吸电子取代基存在使酸性增强 水杨酸 阿司匹林 苯甲酸 CH3 NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 17 邻位取代 间位 对位取代 尤其是邻位取代酚羟基 由于形成分子内氢健 酸性大为增强 芳环取代的脂肪酸类 酸性较弱 如双氯芬酸 布洛芬等 18 4 易水解具有酯键和酰胺键的药物均可发生水解 可用剩余碱量法测定含量 如美洛昔康 5 紫外 红外特征吸收光谱分子中具有苯环和特征官能团 具有紫外和红外特征吸收 6 基团或元素特性酚羟基 芳伯氨基 卤素 硫元素等 19 2鉴别试验 一 与三氯化铁的反应 1 水杨酸反应 紫堇色 a 反应极为灵敏 b 反
4、应适宜的pH值为4 6 在强酸性下配合物分解 20 阿司匹林 Fecl3 紫堇色配位化合物 水解后鉴别 21 对乙酰氨基酚蓝紫色 2 酚羟基反应 22 二 缩合反应 硫酸 二硝基苯肼 酮洛芬 腙 橙色 23 三 重氮化 偶合反应 芳香第一氨的反应 HCl Ar NH2 重氮盐 偶合 红色 对乙酰氨基酚贝诺酯 24 贝诺酯 水解 重氮化 偶合 25 四 氧化反应 甲芬那酸 黄色 绿色荧光 JP13 K2Cr2O7 深蓝色 棕绿色 H2SO4 26 五 水解反应 1 阿司匹林 酯结构水解 27 2 双水杨酯 双水杨酯 NaOH 煮沸 水杨酸钠 稀HCl 水杨酸 白色 沉淀在醋酸铵试液中可溶解 28
5、 六 特征元素的分析 1 氯元素双氯芬酸钠 碳酸钠炽灼灰化加水煮沸过滤滤液显氯化物鉴别反应2 硫元素美洛昔康于试管中炽灼 产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸显黑色 29 1 紫外分光光度法 最大吸收波长 和 或最小吸收波长 吸光度法吸光度比值法 七 光谱法 30 对照图谱对照 药品红外光谱集 水杨酸的红外吸收光谱图 2 红外分光光度法 31 八 薄层色谱法比较供试品溶液与对照品溶液的比移值 九 HPLC比较供试品溶液与对照品溶液的保留时间 32 3特殊杂质检查 阿司匹林中游离水杨酸及有关物质的检查 1 阿司匹林中游离水杨酸的检查 来源 生产过程中乙酰化不完全 或贮藏过程中水解产生 33 ChP20
6、05方法 铁盐比色法 稀硫酸铁铵 原理 阿司匹林结构中无酚羟基 不与高铁盐反应 水杨酸有酚羟基 则可与高铁反应呈紫堇色 缺点 供试品溶液制备过程中阿司匹林可水解生成新的游离水杨酸 ChP2010采用HPLC检查 原料药和制剂均需检查游离水杨酸 限量各不相同 34 2 阿司匹林中有关物质的检查 指除游离水杨酸外的合成原料苯酚及其他合成副产物 色谱条件 与检查 游离水杨酸 的流动相不同 要求 除水杨酸峰外 其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积 0 5 35 36 37 38 杂质对照品法 方法 供试品 供试品溶液杂质对照品 对照品溶液 39 供试品 对照品 40 判断 供试品中所含杂质斑点
7、不得超过相应的杂质对照斑点 优点 同一物质 同一Rf值比较 准确度高 直观性强 缺点 需要杂质对照品 41 2 主成分自身对照法 高低浓度对比法 方法 42 43 判断 供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点 或荧光强度 44 4含量测定 本类药物原料药的含量测定 酸碱滴定法制剂的含量测定 紫外 可见分光光度法和HPLC法 45 一 酸碱滴定法 1 直接滴定法 阿司匹林 原理 阿司匹林分子中有游离羧基 具弱酸性 可用标准碱溶液直接滴定 46 方法 取本品约0 4g 精密称定 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 20mL溶解后 加酚酞指示液3滴 用氢氧化钠滴定 0 1mol L 滴定 每1m
8、l的氢氧化钠滴定 0 1mol L 相当于18 02mg的C9H8O4 47 生成的钠盐是强碱弱酸盐 偏碱性 2 指示剂为何选用酚酞 讨论 1 溶剂为何使用中性乙醇 使用乙醇 a 使供试品易于溶解 b 防止酯水解使用中性乙醇 乙醇对酚酞显酸性 扣除乙醇的酸性对测定的影响 3 操作事项 滴定过程中不断振摇 防止局部水解 4 特点操作简便 但缺乏专属性 酸性物质有干扰 不适合用于水杨酸含量较高的样品测定 5 滴定度的计算 48 49 2 剩余量滴定法 美洛昔康有烯醇式结构 显酸性 可用氢氧化钠滴定液滴定 但在一般溶剂中溶解性差 用定量过量的氢氧化钠滴定液溶解后 用盐酸滴定液回滴定剩余的氢氧化钠 5
9、0 美洛昔康 含量测定 取本品约0 4g 精密称定 精密加氢氧化钠滴定液 0 lmol L 25ml 微温溶解 放冷 加中性乙醇 对溴麝香草酚蓝指示液显中性 100ml 加溴麝香草酚蓝指示液10滴 用盐酸滴定液 0 lmol L 滴定 并将滴定的结果用空白试验校正 每lml氢氧化钠滴定液 0 lmol L 相当于35 14mg的C14H13N3O4S2 51 3 水解后剩余滴定法 阿司匹林 原理 阿司匹林酯结构在碱性条件下易于水解 加入定量过量的氢氧化钠滴定液 加热水解 剩余的碱用硫酸滴定液回滴定 52 方法 取本品约1 5g 精密称定 置烧杯中 加氢氧化钠滴定液 0 5mol L 50 0m
10、l 混合 缓缓煮沸10min加酚酞指示液 用硫酸滴定液 0 25mol L 滴定 并将滴定结果用空白试验校正 每lml的氢氧化钠滴定液 0 5mol L 相当于45 04mg的C9H8O4 讨论 1 为何做空白试验 如何操作 氢氧化钠在加热时易吸收CO2 生成碳酸盐 使测定结果偏高 不加入样品 其余操作步骤和加样一致 2 滴定度如何计算 53 阿司匹林 氢氧化钠 1 2 T 0 5 180 16 1 2 45 04 mg ml F 硫酸滴定液的校正因子 54 4 两步滴定法 ChP2005阿司匹林片和肠溶片 原理 阿司匹林片中加入少量稳定剂 酒石酸或枸橼酸 制剂过程中分解产物 水杨酸 醋酸 均
11、消耗氢氧化钠 因此 不能采用直接滴定法 采用先 中和 再 水解滴定 的两步滴定法 55 第一步中和 酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸 NaOH 酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠 56 第二步水解后剩余滴定 反应摩尔比为1 1 NaOH 定量过量 57 方法 中和 取本品10片 精密称定 研细 精密称取片粉适量 约相当于阿司匹林0 3g 置锥形瓶中 加入中性乙醇20ml 振摇使溶解 加酚酞指示液3滴 滴加氢氧化钠滴定液 0 1mol L 至溶液显粉红色 此时中和了存在的游离酸 阿司匹林也同时成为钠盐 58 水解和测定 在中和后的供试品溶液中 精密加氢氧化钠滴定液 0 1mol L 40ml 置水浴上加热15
12、min并时时振摇 迅速放冷置室温 用硫酸滴定液 0 05mol L 滴定 结果用空白试验校正 每1ml氢氧化钠滴定液 0 1mol L 相当于18 02mg的C9H8O4 59 讨论 1 优点消除了酸性杂质的干扰 2 反应的摩尔比阿司匹林 氢氧化钠 1 1T 0 1 180 16 18 02mg ml 3 含量计算 F 硫酸滴定液的校正因子 60 5 非水溶液滴定法 吡罗昔康具有吡啶环 显碱性 含量测定 取本品约0 2g 精密称定 加冰醋酸20ml使溶解 加结晶紫指示液1滴 用高氯酸滴定液 0 lmol L 滴定至溶液显蓝绿色 并将滴定的结果用空白试验校正 每lml高氯酸滴定液 0 lmol
13、L 相当于33 14mg的C15H13N3O4S 61 二 紫外 可见分光光度法 1 直接紫外 可见分光光度法 原理 药物在某一波长处有最大吸收 采用对照品法或吸收系数法进行含量测定 A CL 62 USP 29 测定阿司匹林胶囊的含量 可将阿司匹林与水杨酸和其他中性碱性杂质分离 2 柱分配色谱 紫外分光光度法 1 色谱柱的制备 硅藻土3g和新制碳酸氢钠液 1 12 2ml的混合填充剂 63 2 对照溶液 用冰醋酸氯仿溶液 1 100 供试液 样品的氯仿溶液 盐酸 甲醇 1 50 3 样品上样 氯仿洗涤 乙酰水杨酸和水杨酸成钠盐保留于柱上 不被氯仿洗脱 氯仿可除去中性或碱性杂质 64 乙酰水杨酸游离 被氯仿洗脱 水杨酸酸性较强 醋酸不能使其游离而保留在色谱柱上 5 收集洗脱液 280nm波长处测定吸收度 按对照法计算含量 4 冰醋酸 氯仿液 1 100 洗脱 65 三 HPLC法大多采用离子抑制 反相高效液相色谱法测定 66 学习要点 本类药物的结构和性质 主要芳酸类药物的鉴别 检查和含量测定 滴定法 的原理与特点 67
