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1、肝纤维化无创性诊断研究进展 暨南大学附属第一医院消化内科汤绍辉 定义肝纤维化 hepaticfibrosis 是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时 肝脏中胶原蛋白等细胞外基质 extracellularmatrix ECM 增生与降解失去平衡 导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程 轻者称为纤维化 重者进而合并肝小叶结构改建 假小叶及再生结节形成 称为肝硬化 肝纤维化概述 肝脏组织病理学检查 影像学检查 血清学检测等 诊断方法 肝组织病理学检查 诊断肝纤维化和肝硬化金标准主要采用METAVIR Ishak等评分系统评估肝纤维化等级和炎症活动度 METAVIR评分系统纤维化等级F0无纤维化F1门静脉
2、区有纤维化但没有纤维间隔形成F2少量纤维间隔形成F3大量纤维间隔但没有肝硬化F4肝硬化 HalfonP etal AmJGastroenterol 2006 101 547 555 炎症活动度分级A0组织学上无炎症活动A1轻微活动A2中度活动A3严重活动 HalfonP etal AmJGastroenterol 2006 101 547 555 缺点 1 一种创伤性检查方法 有潜在并发症 不易为患者接受 有学者报道约有30 病人接受肝穿后出现疼痛 0 3 出现出血 胆汁外漏 肺损伤以及0 03 患者甚至死亡等 2 不能重复进行 因而不能动态观察病情进展及疗效 3 通常肝穿取材仅占肝脏的1 5
3、0000 由于肝纤维化局灶性炎症和纤维增生特点 取材变异性大 易出现误差 且无统一 易推广的分级分期标准 实际应用尚有一定的局限性 Poynard等研究显示 仅有14 的慢性丙型肝炎 ChronicHepatitisC CHC 患者行肝组织活检取材足够 当肝活检和血清学检测结果不一致时 肝活检诊断的失败率是血清学的7倍以上 PoynardT etal ClinicalChemistry 2004 50 1344 1355 肝纤维化无创性诊断方法 影像学诊断血清学诊断 影像学诊断 普通超声 CT和核磁共振检查 这些方法能检测有门静脉高压的晚期肝纤维化 具有较高的灵敏度和特异度 然而这些方法对轻度
4、或中度肝纤维化不敏感 近年利用瞬时弹性成像 transientelasography 技术测量肝脏硬度 liverstiffnessmeasurement LSM 来评估肝纤维化的程度 是一种无创 无痛 快速 简单 客观的定量检测肝纤维化的方法 其中法国Echosens公司研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan Fibroscan 背景知识当肝组织出现纤维化等病理改变时 组织的界面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显 所以大量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质结果 然而 此时肝脏的弹性已发生变化 因为组织的弹性模量依赖于其分子组成以及相应的微观组织结构 若能观察到这种变化 就能得到肝纤维
5、化的信息 Fibroscan的测定原理和方法Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用 是一种新型的肝纤维化检测仪器 它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度 通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度 并对肝纤维化进行准确分级 Fibroscan由三部分组成 能产生超声波并作为超声波接收器的换能器 位于换能器上发出低频震动波的探针 可以记录数据的软件程序 测量时 需要重复测量增加测量深度 25 65mm 来增加取样大小 实际取样时间不到0 1秒 呼吸运动不会对检查产生影响 而整个检查时间不到10分钟 Fibroscan 探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传递
6、这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波 同时 一种脉冲 回波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量它的速度 通过专用的运算系统 换算成肝的弹性 以千帕 kPa 表达 正常肝内低频超声波的传导速度约1m s 肝质地越硬 超声切割波在肝内运行的速度越快 得出的弹性kPa值越高 除了弹性测定的kPa数值外 以诊断敏感度为纵坐标 特异性为横坐标 得出的ROC曲线下面积 AUROC 也反映肝的僵度或弹性 AUROC面积越大 肝质地越硬 Fibroscan Fibroscan在慢性丙型肝炎 酒精性肝病 PBC和PSC等的应用2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定 结果显
7、示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性 偏相关系数0 71 诊断肝纤维化 METAVIR积分 F2 和肝硬化 F4 的受试者工作曲线 ROC 的曲线下面积分别为0 88和0 99 且这种测定不受操作者影响 可重复性好 被认为是一种无创 无痛苦 快速 客观定量检测肝纤维化的方法 Fibroscan Sandrinetal UltrasoundMedBiol 2003 29 1705 1713 Fibroscan Fibroscan在慢性丙型肝炎 酒精性肝病 PBC和PSC等的应用此后 人们对该方法的效果进行了许多验证 Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性研究 结果验证了该定
8、量测定有良好的诊断价值 Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实了有良好的诊断价值 Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中 结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性 Casteraetal Gastroenterology 2005 128 343 350 Zioletal Hepatology 2005 41 48 54 Ledinghenetal JAIDS 2006 41 175 179 Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化 PBC n 73 和原发性硬化性胆管炎 PSC n 28 患者的纤维化程度进行了评估 结果显示ROC
9、曲线下面积分别为0 92 F 2 0 95 F 3 和0 96 F 4 Foucher等评价了711名慢性肝病患者 丙型肝炎 乙型肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝肝炎 其他原因肝炎或以上各种病因的组合 的纤维化程度 结果F 2 F 3和F 4的ROC曲线下面积分别为0 8 0 9和0 96 还有研究发现 肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张 腹水和Child Pugh分级 Fibroscan Corpechotetal Hepatology 2006 43 1118 1124 FoucherJetal Gut 2006 55 403 408 Fibroscan Fibroscan在慢性乙
10、型肝炎中的应用Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究 并观察了ALT水平对肝硬度测量的影响 结果发现F0 F2及 F3期AUROC分别为0 80 0 87及0 93 研究还指出 即使纤维化分期相同 ALT水平高的LSM值也会高 并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大 根据以上数据 作者认为在ALT水平正常和升高的CHB患者中 应用Fibroscan可以避免62 和58 的人做肝穿刺检查 因此 Fibroscan是可以取代肝穿刺的无创 安全的检查方法 Chanetal JViralHepat 2008 Fibroscan Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用Marcelli
11、n等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究 有29例患者拒绝肝穿刺或LSM 只有173例患者做了肝活检和LSM检查 结果发现 LSM与Metavi r 0 65 和Ishak r 0 65 纤维化分期显著正相关 P 0 001 Talwalkar等经过大量研究也得出了类似的结论 认为Fibroscan对F4期的诊断效果要优于其他各期 Marcellinetal LiverInt 2008Talwalkaretal ClinGastroenterolHepatol 2007 小结1 优点无创 无痛 无并发症 采用超声系统 价格便宜 检查快速 5min 方便 实现床边和门诊检查 结果客观 不依赖
12、于操作人员 重复性好 不仅可用于无创诊断肝纤维化 还可用于监测肝脏疾病的发展 也可用于评价抗病毒疗法或抗纤维化疗法的效果 Fibroscan Fibroscan 小结2 局限性超重和肥胖患者 BMI值 28 检查不易成功 因为脂肪组织将对低频剪切波和超声波产生强烈的衰减作用 肝脏内部的大血管将有可能导致错误的结果 因此诊断时需要避开大血管结构 肝炎患者ALT水平升高时 Fibroscan会高估其肝纤维化程度 胆汁淤积时 总胆红素升高使肝脏硬度测定值升高 腹水 肋间隙狭窄都会限制Fibroscan的应用 Foucheretal EurJGastroenterolHepatol 2006 1 84
13、 411 412 Sagiretal Hepatology 2008 47 2 592 595 Millonigetal Hepatology 2008 48 5 1718 1723 血清学诊断 2020 5 20 22 可编辑 血清学单项指标 主要单项指标透明质酸 HA 型胶原 Col 型胶原N端肽 P NP 层粘连蛋白 LN 肝纤四项其它还有转化生长因子 TGF 1 单胺氧化酶 基质金属蛋白酶 MMP 及其抑制物 TIMP 赖氨酰氧化酶 N 乙酰 氨基葡萄糖苷酶 P Z肽酶及胶原酶等 Kanedaetal JGastroenterolHepatology 2006 21 1459 1465
14、 Leroyetal AmJGastroenterol 2004 99 271 279 但迄今尚无任何单项指标能足够敏感 准确反映肝纤维化程度 故联合多项指标评估肝纤维化已成为研究的热点 就目前研究而言 HA在众多指标中最为敏感 特别在非酒精性脂肪肝中 与血小板计数联用后 诊断肝纤维化的敏感性和特异性可进一步提高 Leroy等研究发现 联合检测反映纤维合成的P NP和反映纤维降解的TIMP不仅可以预测肝纤维化的有无 还可准确反映肝纤维化的严重程度 血清学单项指标 Rosenberg等对1021例慢性肝病患者多中心随机对照研究 将患者年龄 HA P NP TIMP 1组合 发现其诊断肝维化的敏感
15、性为90 且对酒精性肝病和非酒精性肝病均有较高的准确性 RosenbergWM etal Gastroenterology 2004 127 1704 1713 血清学单项指标 存在问题总的来说 单项血清学指标的特异性及敏感性均较差且测定方法复杂 有些指标无商品化试剂盒 血清学单项指标 血清学诊断模型 Fibrotest2001年由法国学者提出 包括 2 巨球蛋白 总胆红素 谷氨酰转肽酶 载脂蛋白A1和肝珠蛋白 对于显著肝纤维化 主要是CHC患者 Metavir分期 F2 F4 的诊断价值明显优于传统的血清指标 但对于轻微纤维化 F0 F1 的阴性预测值较低 且 2 MG 肝珠蛋白两项指标在临
16、床中不常用 限制了其使用 Imbert BismutF etal Lancet 2001 357 9262 1069 1075 GrigorescuM etal JGastrointestinLiverDis 2007 16 1 31 37 天门冬氨酸转氨酶 血小板指数 APRI 2003年由Wai等提出 包括AST和血小板 简单易行 有利于临床验证 但只能可靠地分辨出晚期肝纤维化 对于大部分早期和中期肝纤维化患者 无法准确了解其纤维化程度 血清学诊断模型 WaiCT etal Hepatology 2003 38 518 526 血清学诊断模型 FornsIndexForns等于2002年建立Forns纤维化指数判别式及评分系统 7 811 3 131 In 血小板数 0 782 In GGT 3 467 In 年龄 0 014 In 胆固醇 对476名未经治疗的CHC患者进行分析 肝纤维化阴性预测值为96 阳性预测值为66 AUC为0 81 该指数对轻微肝纤维化有良好的判别能力 但对显著肝纤维化的阳性诊断效率不高 这可能与其入选患者中有显著肝纤维化者只占1 4有关 FornsX e
