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1、 初明北京大学医学部免疫学系教研室病理楼307室Tel 82801747E mail famous 豆豆的明天 豆豆是一名4个月大的女婴 她的妈妈在第一次怀孕时早期自然流产 因此自从怀豆豆开始父母便视其为掌上明珠 虽然豆豆是足月剖宫产 生下后足7斤 围产期也都一切顺利 但是 出生后的豆豆似乎总是让父母不省心 从生下来不久就因为耳后窦道合并感染治疗了一段时间 满月后也总是感冒发烧 每次都要去医院住院打点滴才能好转 豆豆3个半月的时候 接种了卡介苗 之后两天开始发烧 体温最高39 2 接种部位的皮肤未见异常 3天前出现明显气促 于当地医院静滴头孢呋辛钠3天 甲泼尼龙2天 上述症状均没有明显好转 入
2、院前2天出现皮下多发硬结 以双下肢较多 于是转到某大型三甲医院治疗 入院查体 体重6 5kg 体温38 6 脉搏180次 min 呼吸62 min 血压 下肢 95 57mmHg 查体 精神萎糜 反应差 呻吟 面色灰白 全身见6个大小不等的皮下硬结 双下肢为多 直径0 8 3 2cm不等 中心呈紫红色 部分有破溃结痂 绕以红晕 患儿周身浅表淋巴结未触及 前囟平软 双鼻腔阻塞 见黄色混浊液体流出 呼吸急促 鼻翼扇动及三凹征阳性 口周明显发绀 双肺闻及少许中小水泡音 肝肋下5cm 脾肋下1cm 质地均匀 度 指 趾端明显青紫 神经系统查体无阳性体征 1 豆豆怎么了 耳后窦道合并感染 满月后也总是感
3、冒发烧 接种了卡介苗之后开始发烧 皮肤未见异常 患儿周身浅表淋巴结未触及 免疫缺陷病 免疫缺陷病 immunodeficiencydisease IDD 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育 增殖 分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征 临床特点 1 感染患者对各种病原体的易感性增加 体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷 化脓性细菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎双球菌 气管炎 肺炎 中耳炎 化脓性脑膜炎 脓皮病 细胞免疫缺陷 病毒 真菌 胞内菌 原虫 临床特点 2 肿瘤恶性肿瘤的发病率明显升高 3 自身免疫病自身免疫病的发病率明显升高 4 遗传倾向1 3为常染色体遗传 1 5为性
4、染色体隐性遗传 分类 病因 原发性免疫缺陷病 primaryimmunodeficiencydisease PIDD 获得性免疫缺陷病 acquiredimmunodeficiencydisease AIDD 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病 PIDD 又称为先天性免疫缺陷病 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍 而导致免疫功能不全引起的疾病 分类 免疫细胞免疫分子 适应性免疫缺陷 原发性B细胞缺陷 原发性T细胞缺陷联合免疫缺陷 固有免疫缺陷 补体缺陷 吞噬细胞缺陷 原发性T细胞缺陷 X 性连锁无丙种球蛋白血症 X 性连锁无丙种球蛋白血症 XLA 最常见的原发性B细胞缺陷病 又
5、称Bruton病 X性连锁隐性遗传 多见于男性婴幼儿 临床特征 反复化脓性细菌感染 发病机制 B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失 B细胞发育停滞于前B细胞状态 X 性连锁无丙种球蛋白血症 XLA X 性连锁无丙种球蛋白血症 明确诊断标准 XLA 男性患者CD19 B细胞 2 并符合以下至少1项 Btk基因突变 Northernblot检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏BtkmRNA 母系的表兄 舅舅或侄子CD19 B细胞 2 X 性连锁高IgM综合征 X 性连锁高IgM综合征 XLHM 罕见的Ig缺陷病 X性染色体连锁隐性遗传 临床特征 患者IgG IgA IgE缺乏 IgM增高
6、 有时高达10mg ml 反复感染 尤其是呼吸道感染 发病机制 X染色体上CD40L基因突变 使T细胞表达CD40L缺陷 T细胞与B细胞相互作用受阻 导致B细胞不能活化 性联高IgM综合征 XLHM 性联高IgM综合征 明确诊断标准男性患者血清IgM至少高于相应年龄正常值2倍 并符合以下任何一项 1 CD40L基因突变 2 母系的表兄 舅舅或侄子确诊为XLHM 选择性IgA缺陷 明确诊断标准 4岁以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0 07g L 而血清IgG和IgM水平正常 疾病谱 上呼吸道感染 过敏性疾病和自身免疫性疾病 反复感染 并可能发展为常见变异型免疫缺陷 CVID 常见变异型免疫
7、缺陷 可以诊断标准 CVID 男性或女性患者血清IgG IgA水平明显降低 并符合以下全部标准 1 患者2岁以后发病 2 缺乏同族血凝素和对疫苗应答反应差 3 排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因 原发性T细胞缺陷 原发性T细胞缺陷 DiGeorge综合征 先天性胸腺发育不全22号染色体某区域缺失 胚胎早期咽囊发育不全 患者T细胞数目减少 B细胞正常 抗体产生障碍 易反复感染 可通过胸腺移植进行治疗 T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或者缺失 CD3 或 链基因变异 TCR减少或缺失 ZAP 70基因变异导致TCR信号转导障碍 吞噬细胞缺陷 白细胞粘附缺陷CD18基因突变使整合素 2表达
8、障碍 白细胞趋化障碍趋化因子受体基因突变 迟钝白细胞综合征 慢性肉芽肿病不能产生足量超氧离子 过氧化氢及单态氧 NADPH氧化酶系统的基因缺陷 细胞呼吸爆发受阻 杀菌能力下降 X染色体p21区内的b558基因突变 补体系统缺陷 补体固有成分缺陷C1q C1r C1s C4 C2 C3 P D 补体调节分子缺陷C1INH DAF CD59 补体受体缺陷CR1 CR4 CR3 补体系统缺陷病遗传性血管神经性水肿 阵法性夜间血红蛋白尿 获得性免疫缺陷病 恶性肿瘤免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能 营养不良影响免疫细胞成熟 降低免疫应答水平 医源性免疫缺陷免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷 感染
9、人类免疫缺陷病毒 HIV 麻疹病毒 风疹病毒 巨细胞病毒 EB病毒等 血气分析 吸氧下静脉 pH7 412 7 35 7 45 PCO230 0mmHg 30 50mmHg PO231 1mmHg 60 90mmHg 免疫球蛋白 IgM 0 18g L 0 5g L左右 IgG 0 4g L 4g L左右 IgA 0 22g L 0 2g L左右 淋巴细胞亚群 CD3 29 55 82 CD3 CD8 20 11 25 CD3 CD4 4 33 58 CD16 CD56 3 2 14 CD19 63 11 45 血培养 铜绿假单胞菌 痰细菌培养 铜绿假单胞菌 人类免疫缺陷病毒抗体阴性 X线胸片
10、提示 支气管肺炎 胸腺缺如 肋骨头与椎体间隙增宽 肺CT示 双肺多发炎症伴实变 未见胸腺影 头CT未见异常 2 豆豆怎么了 白细胞计数下降 中性粒细胞百分比升高 淋巴细胞百分比下降 淋巴细胞亚群中T细胞比例 淋巴细胞亚群中B细胞比例 DiGeorge综合征 胸腺发育不全又称DiGeorge综合征 1964年 目前已知80 90 的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病 DiGeorge综合征 胸腺发育不全 甲状旁腺发育不全 咽弓发育不良 咽弓发育不良 T细胞减少 反复感染 低钙血症 手足搐搦 心血管异常 法乐四联征和大血管异常 主动脉
11、弓中断等 面颅发育异常 腭裂 人中短低位耳 DiGeorge综合征 CATCH22 取共同的病损首位字母 CardiacdefectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia 心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙 DiGeorge综合征 面部特征 鱼状唇 眼间距宽 耳朵位置偏低 DiGeorge综合征 明确诊断标准 DiGeorge综合征 男性或女性患者CD3 T细胞降低 并符合以下3项中的2项 1 心血管畸形 2 持续3周以上需要治疗的低钙血症 3 染色体22q11 2缺失 疾病谱心脏畸形 面部畸形 精神发育迟滞 反复感染等
12、 DiGeorge综合征 外周血淋巴细胞计数减少 即 1000个 mm2 CD3 T淋巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少 而IgE生高胸部X线片检查胸腺影缺如血钙降低 血磷生高 甲状旁腺素也降低 实验室检查 T B Ig X性连锁遗传的SCID约占总病例的50 60 最常见的遗传学改变为细胞因子IL 2 IL 4 IL 7 IL 9和IL 15所共有的受体 链 c 发生突变 常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷 由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶 以参与 c所启始的信号传递 重症联合免疫缺陷 重症联合免疫缺陷病 X 性连锁重症联合免疫缺陷病 XSCID 一类因T B细胞均出现
13、发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病 多见于新生儿或婴幼儿 临床特征 T细胞 NK细胞减少或缺失 B细胞数量正常 但几乎无功能 发病机制 IL 2R 链基因突变 阻断信号转导 T细胞发育停滞于pro T阶段 B细胞和NK细胞发育受阻 JAK3 重症联合免疫缺陷病 Development 133 2605 16 2006 CarrierdiagnosisinIL2RGdeletion XSCID Patient1PCR agarosegelelectrophoresis Causativegene IL2RGinX chromosomePCRamplifiedforeachexonforseq
14、uencingNoPCRproductforamplificationofexon6 7and8Suspectedlargedeletion tryotherprimerpairscombinationDeletionmutationincludingexon7and2primersitefound IVS6 71toIVS7 11del487 MotherdiagnosedasheterozygouscarrierbyPCRdirectly MolecularDiagnosisofX SCIDinPatient1IL2RGgenePCRdirectsequencing IVS6 17 Del
15、etioninpatient Normalcontrol Intron6 IVS7 11 Deletioninpatient Normalcontrol Intron7 487bpdeletion Patient1 deletionbetweenIntron6andintron7 Deletionmutationfromintron6to7includingexon7and2primersite IVS6 71toIVS7 11del487 Predictedframeshiftstartatarginine285withstopcodon TAA createdatposition342 p
16、redictedprematuretermination R285fsX342 T细胞亚群变化 B细胞和NK细胞变化 X 性连锁重症联合免疫缺陷病 患X SCID的David在无菌环境下生活 12岁时骨髓移植失败去世 常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因 RAG 1和RAG 2 的突变 从而导致T B细胞表面的抗原受体形成障碍此外 约50 的常染色体隐性遗传的SCID还可以表现为腺苷脱氨酶 ADA 的缺陷 T B Ig 重症联合免疫缺陷 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 腺苷脱氨酶 ADA 和嘌呤核苷磷酸化酶 PNP 缺陷ADA和PNP缺陷 导致核苷代谢产物dATP或dGTP的蓄积 对早期T细胞和B细胞有毒性作用 且抑制核糖核苷还原酶 影响DNA合成 T B发育停滞于pro T pro B阶段 导致T细胞和B细胞缺陷 临床特征 反复出现病毒 细菌和真菌的感染 重症联合免疫缺陷 ADA缺乏 SCID PNP缺乏 CID 遗传ARAR病因dATP等堆积dGTP堆积起病婴儿期婴儿期表现各种病原体感染各种病原体感染功能T B细胞代谢T细胞代谢免疫Ig降低Ig可降低 B正常T B降
