第九章群体遗传学

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1、群体遗传学 populationgenetics 第九章 案例 一对外表正常的新婚夫妇 新郎是上海人 新娘是美国马萨诸塞州人 双方均无遗传病家族史 他们看到邻居家一对非近亲结婚的健康夫妇生了个苯丙酮尿症 PKU 患儿 很担忧将来自己的孩子也遭此厄运 因此前来进行遗传咨询 1 这对夫妇有可能生出PKU的患儿吗 如果有可能 其风险与哪些因素有关 如何计算 2 PKU致病基因的突变率是多少 3 现在对PKU患者的有效治疗 是否会增加群体中致病基因的频率 内容提要 1 群体的遗传平衡 基因频率与基因型频率 遗传平衡定律及应用 遗传平衡群体的判定 基因频率 常染色体 X连锁基因 的计算2 影响群体遗传平

2、衡的因素 突变 选择 遗传漂变 隔离 迁移 近亲婚配选择 选择的作用与突变率的计算 AD AR XR 选择压力的变化对遗传平衡的影响近亲婚配 常染色体 X连锁基因的近婚系数3 遗传负荷 群体 population 孟德尔式群体 Mendelianpopulation 指生活在某一地区的 能够相互交配并能产生具有生殖能力后代的个体群 群体遗传学 populationgenetics 研究群体的遗传结构及其变化规律的科学 主要是应用数学的思维和方法研究和探讨群体的基因频率 基因型频率及其和某些因素的关系 医学群体遗传学 medicalpopulationgenetics 基因库 genepool

3、一个群体所具有的全部遗传信息第一节群体中的遗传平衡一 基因频率和基因型频率基因频率 genefrequency 某一基因的数量 所有等位基因数量 例如 基因型频率 genotypefrequency 某一基因型个体数 总个体数 例如 D H R 1 MN血型 共显性遗传 基因定位 4q基因型表型个体数M MM血型747 0 312 233M NMN血型747 0 515 385N NN血型747 0 173 129总计747一对等位基因决定一个表型性状M基因的频率 p 233 2 385 747 2 233 747 1 2 385 747 MM 1 2MN 0 57N基因的频率 q 1 0 5

4、7 0 43 公式 p D 1 2Hq R 1 2H MN血型 共显性遗传 基因定位 4q基因型表型个体数M MM血型747 0 312 233M NMN血型747 0 515 385N NN血型747 0 173 129总计747一对等位基因决定一个表型性状M基因的频率 p 233 2 385 747 2 233 747 1 2 385 747 MM 1 2MN 0 57N基因的频率 q 1 0 57 0 43 二 遗传平衡定律 lawofgeneticequilibrium 1908 Hardy Weinberg定律 在一定条件下 群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持代代不变 条件

5、 1 群体很大 2 随机婚配 3 没有突变发生 4 没有选择 5 无大规模的个体迁移 遗传平衡公式 假设一对等位基因A和a 基因A的频率为p 基因a的频率为q p q 1 p q 2 1 p2 2pq q2 1在一个遗传平衡的群体里 p2 AA q2 aa 2pq Aa即AA Aa aa p2 2pq q2 假设有一个100万人口的群体 某一对等位基因A和a AA个体有60万人 Aa个体20万人 aa个体也有20万人 基因型AA Aa和aa的频率 D 60 100 0 6H 20 100 0 2R 20 100 0 2群体基因A和a的基因频率 p D 1 2H 0 6 0 2 2 0 7q R

6、 1 2H 0 2 0 2 2 0 3 亲本精卵随机结合子一代基因型及其频率 子一代基因A的频率p D 1 2H 0 49 1 2 0 21 0 21 0 7q R 1 2H 0 09 1 2 0 21 0 21 0 3 子一代精卵随机结合子二代基因型及其频率 三 遗传平衡定律的应用 一 遗传平衡群体的判定例题 在一个群体中 AA的频率为0 36 Aa的频率为0 48 aa的频率为0 16 判定此群体是否是遗传平衡群体 A基因频率 p D 1 2H 0 36 0 48 2 0 6a基因频率 q R 1 2H 1 0 6 0 4根据遗传平衡公式推算理论值 AA的频率p2 0 62 0 36Aa的

7、频率2pq 2 0 6 0 4 0 48aa的频率q2 0 42 0 16基因型频率的实际值和平衡状态时的理论值完全一样 结论 该群体是遗传平衡群体 二 基因频率的计算1 AR病基因频率的计算隐性致病基因纯合体 aa 发病 发病率 aa基因型频率 等于q2 例题 在我国人群中 白化病 AR 的群体发病率1 20000 求致病基因和正常基因的频率以及各种基因型的频率 aaq2 1 20000q 1 20000 0 007Ap 1 q 1 0 007 0 993AAp2 0 9932 0 986Aa2pq 2 0 993 0 007 0 014 1 70 因此p2 2pq q2 0 986 1 7

8、0 1 20000 20000 286 1表明AR遗传中 致病基因多以杂合子携带者的方式存在于一个群体中 2 AD病基因频率的计算理论上 AA和Aa 患者 群体发病率 p2 2pq实际上 群体中AD病多为杂合子Aa发病 原因 正常基因a突变基因A是小概率事件 同样等位基因位点上同时发生突变形成AA的情况很少 AA个体病情更加严重 不容易存活 在AD遗传中发病率就是指杂合子Aa的频率 设AD病发病率为H 由于致病基因的频率p很小 q接近1 所以 H 2pq 2pp 1 2 H例题 丹麦某地区软骨发育不全性侏儒发病率为1 10000 求基因频率 致病基因A的频率p 1 2 H 1 2 1 1000

9、0 0 0005正常基因a的频率q 1 p 0 99995 3 X连锁基因的频率男性 半合子 其基因频率 基因型频率或表型频率相同 遗传平衡群体中X连锁基因的基因型及其频率性别基因型表现型基因型频率发病率男性XAY正常p0 93XaY色盲q0 07女性XAXA正常p2 0 93 2 0 865XAXa正常2pq2 0 93 0 07 0 13XaXa色盲q2 0 07 2 0 0049 第二节影响群体遗传平衡的因素一 突变及突变间的平衡 一 突变突变率 mutationrate n 10 6 基因 代 二 突变间的平衡正向突变 forwardmutation puAa回复突变 reversem

10、utation qv若pu qv则A a 若pu qv则A a 若pu qv 将维持动态遗传平衡 q u v u 同理 p v v u 在突变存在的情况下 基因频率由等位基因突变率u和v的差异所决定 群体平衡是由等位基因的双向突变来维持 中性突变 neutralmutation 无害 无益 选择无作用例题 人类对苯硫脲 PTC 的尝味能力决定于5q15的等位基因T和t 我国汉族人群中对PTC失去尝味能力的味盲 tt 的频率为9 如果u 0 9 10 6 代 v 2 1 10 6 代 该群体是否处于遗传平衡状态 q u v u 0 9 2 1 0 9 0 3 二 选择及选择与突变间的平衡 一 选

11、择 selection 是指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别 1 适合度 fitness f 是指一定环境条件下 某种基因型个体能够生存并能将其基因传给后代的能力 相对生育率 relativefertility 例题 有人在丹麦进行调查 108名软骨发育不全性侏儒共生育了27个孩子 这些患者457个正常同胞共生育了582个孩子 求软骨发育不全性侏儒的适合度f f 27 108 582 457 0 22 选择系数 selectioncoefficient S 指在选择的作用下降低了的适合度 S 1 f 二 选择与突变间的平衡选择压力群体突变压力 selectionpressure

12、遗传结构 mutationpressure 1 选择对常染色体显性基因的作用 AA Aa选择只对表现出致病基因有害性状的个体起作用 设每一代被淘汰的基因为 p p Sp发病率 H 则H 2pqp 1 2 H p 1 2 SHS 1时 p p f 0 A基因一代后全部消失 0 S 1时 v p 1 2 SH 例题 在丹麦的某医院中 几年来所生94075名婴儿中有10个是软骨发育不全性侏儒患者 已知本病的适合度f 0 2 求软骨发育不全性侏儒基因的突变率 S 1 f 1 0 2 0 8H 10 94075 0 0001063v 1 2 SH 0 5 0 8 0 0001063 42 5 10 6

13、代 2 选择对常染色体隐性基因的作用 aaAa 表型正常 不受选择的作用 u Sq2例题 苯丙酮尿症在我国人群中的发病率为1 16500 本病的适合度为0 3 求苯丙酮尿症致病基因的突变率 S 1 f 1 0 3 0 7q2 1 16500 0 00006u Sq2 0 7 0 00006 42 10 6 代 3 选择对X连锁隐性基因的作用 XaXa XaY男性 半合子 XaY 被选择 发病率为q1条X染色体 占群体的1 3 女性 XaXa 数量少忽略不计 XAXa不被选择2条X染色体 u 1 3 Sq例题 甲型血友病在男性中的发病率为0 00008 适合度为0 29 求甲型血友病的基因突变率

14、 S 1 f 1 0 29 0 71u 1 3 Sq 1 3 0 71 0 00008 19 10 6 代 三 选择压力的变化对遗传平衡的影响1 选择压力的增强一代AD病Aaf 0 S 1p0v p迅速降低AR病aaf 0 S 1q2 0Aa不被选择降低缓慢隐性致病基因频率降低的速度公式 N 1 qn 1 q 例题 白化病基因在群体中的频率为0 01 如果选择压力增强 使所有白化病患者均不生育 要经过多少世代才能使白化病基因频率降低一半 q 0 01 1 100qn 1 2 1 100 1 200N 1 qn 1 q 1 1 200 1 1 100 200 100 100 代 一世代为25年

15、要经过2500年才能使白化病基因频率降低一半 2 选择压力的放松一代后假设由S 1 f 0f 1 S 0AD病 致病基因p变为0 维持v Sp p每代都增加v这么多p1 p v 2p发病率 2p1q 4pq 增加一倍 AR病 f 1 S 0时 每代增加u 发病率上升缓慢 例题 某种AR病的群体发病率为1 10000 突变率为50 10 6 代 适合度为0 假如经过治疗患者能和正常人一样生育 那么经过多少代的选择放松 致病基因频率才能增加1倍 q2 1 10000q 1 100 0 01 f 1 S 00 01 50 10 6 N 0 01 2N 0 02 0 01 50 10 6 200 代

16、经过200代 5000年的选择放松 致病基因频率才能增加1倍 案例 一对外表正常的新婚夫妇 新郎是上海人 新娘是美国马萨诸塞州人 双方均无遗传病家族史 他们看到邻居家一对非近亲结婚的健康夫妇生了个苯丙酮尿症 PKU 患儿 很担忧将来自己的孩子也遭此厄运 因此前来进行遗传咨询 1 这对夫妇有可能生出PKU的患儿吗 如果有可能 其风险与哪些因素有关 如何计算 2 PKU致病基因的突变率是多少 3 现在对PKU患者的有效治疗 是否会增加群体中致病基因的频率 根据群体调查资料 上海人PKU发病率为1 16500 据此计算致病基因频率为0 0078 携带者约为15 美国马萨诸塞州人PKU发病率为1 15000 据此计算致病基因频率为0 0082 携带者约为16 生出患儿的可能性为 1 4 15 16 6 105PKU为常染色体隐性遗传病 群体发病率为1 16500 已知该病的适合度为0 30 致病辨率为u Sq2 42 10 6 代 设n代后 致病基因频率将会增高一倍 即达到2 0 0078 0 0154 0 0078 42 10 6 n 0 0154n 183代大约4575年 三 随机遗传漂变