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1、细胞信号转导障碍与疾病 DysfunctionofCellularsignaltransductionindisease 病理生理室吴立玲 Clinicalexample A37 year oldwomanworkedasanursingassistantinthehospital Inrecentyearsshewasnoticedthatherlowjawprotruded 突出 andherteethseparated Thesechangesweremostapparentwhencomparedwithherhighschoolpicture Herhat glove andshoe
2、sizealsohadincreased Herfingersweresoenlargedthatitwashardforhertofastenthelittlesnapsandtiethetiesontheshirts Clinicalexample Clinicalexample Physicalexaminationrevealedalargewomanwithcoarse 粗糙 facialfeatures aprominentjaw andlarge broadhandsandfeet Clinicalexample QuestionWhathadhappenedonthepatie
3、nt Whatkindofexaminationshouldshetakefordiagnosis Cellularsignaltransduction 细胞信号转导 信息分子通过作用于受体及其信号转导分子而影响细胞生物学功能的过程 Transmembranesignaltransduction 跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结合 将信息传递至胞浆或核内 调节靶细胞功能的过程 核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程 Nuclearreceptor mediatedsignaltransduction 位于胞浆或核内的受体 激活后作为转录因子 在核内调节靶基因的转录
4、Gproteincoupledreceptor GPCR canactivateMAPK Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction 第一节细胞信号转导的主要通路 Gpretein mediatedsignaltransduction 一 G蛋白介导的信号转导 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 一 腺苷酸环化酶信号转导通路 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 二 磷脂酶C信号转导途径 PhospholipaseCsignaltransductionpa
5、thway 靶蛋白磷酸化 PhospholipaseCsignaltransductionpathway Tyrosineproteinkinase mediatedsignaltransductionpathway 二 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 Receptortyrosineproteinkinasepathway 一 受体酪氨酸蛋白激酶通路 生长因子 受体TPK激活 Ras Raf MEK ERK丝裂原活化蛋白激酶 mitogenactivitedproteinkinase MAPK 生长因子 Tyrosineproteinkinase mediatedsignaltrans
6、ductionpathway Non receptortyrosineproteinkinasepathway 二 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导通路 GH GrowthhormonereceptorsignalingthroughtheJAK STATpathway Nuclearreceptor mediatedsignaltransductionpathway 三 核受体介导的信号转导通路 类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族 Nuclearreceptor mediatedsignaltransductionpathway Dysfunctionofcellularsignaltransd
7、uctionindiseases 第二节细胞信号转导障碍与疾病 一 受体异常与疾病 Receptor baseddiseases 受体病 receptordisease 因受体的数量 结构或调节功能变化 使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 Geneticdisordersofreceptor 一 遗传性受体病 因编码受体的基因突变 使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病 1 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolaemia FH 因编码LDL受体的基因突变 使细胞表面LDL受体减少或缺失 引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化 1 LDL受体的代谢 m
8、etabolismofLDLreceptor 受体合成 装配 与LDL结合 内陷 再循环 内质网 高尔基体 膜 胞浆 Receptor Receptor Clustering Internalization RecyclingSynthesisProcessing ER Golgi membrane cytoplasma 2 LDL受体突变的类型及分子机制 classesoffunctionalLDL receptordefects 3 表现 manifestations 常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化 功能丧失性改变 loss of functionalte
9、rations 受体下调 downregulation 受体数量减少 受体减敏 desensitization 靶细胞对配体刺激的反应性减弱 功能增强性改变 gain of functionalterations 受体上调 upregulation 受体数量增加 受体增敏 hypersensitivity 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 2 家族性肾性尿崩症 familialnephrogenicdiabetesinsipidus 中枢性尿崩症 ADH分泌减少 肾性尿崩症 肾小管对ADH反应性降低 因遗传性ADH受体 V2型 及受体后信号转导异常引起的多尿 Familialneph
10、rogenicdiabetesinsipidus 1 ADH的信号转导 signaltransductionofADH ADH V2受体 激活Gs AC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜 水重吸收 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 2 发病机制 mechanism 3 表现 manifestations 性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿 烦渴 多饮血浆ADH水平无降低 激素抵抗综合征 hormoneresistancesyndrome 激素合成与分泌正常 因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病 二 自体免疫性受体病 Autoimmunereceptordisease
11、因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 1 重症肌无力 myastheniagravis 因存在抗n Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病 1 机制 mechanism 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力 休息后恢复 2 表现 manifestations 2 自身免疫性甲状腺病 autoimmunethyroiddiseases 因抗TSH thyroid stimulatinghormone 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱 TSH 1 信号转导 signaltransduction 2 机制 mechanism 抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体 Effectsiteofanti TSHa
12、ntibodyonTSHreceptor 3 表现 manifestations 弥漫性甲状腺肿 Graves disease 刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性 男性甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼 桥本病 Hashimoto sthyroditis 阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退 黏液性水肿 黏液性水肿 二 G蛋白异常与疾病 Gprotein baseddisease G蛋白 Gprotein 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 分类 Classification G蛋白激活 GTP与G 相结合 G蛋白失活 GT
13、P酶水解GTP G蛋白活性的调节 一 霍乱 Cholera 1 机制 mechanism 剧烈腹泻 脱水 休克 2 表现 manifestations Acromegalyandgigantism 二 肢端肥大症和巨人症 1 生长激素 GH 分泌的调节 GH释放激素 regulationofgrowthhormonesecretion 编码Gs 的基因 GNAS1 突变 1 机制 mechanism 30 40 垂体腺瘤 肢端肥大身材高大 2 表现 manifestations Disordersofmultiplesignalmoleculesduringdiseases 三 多个环节细胞信
14、号转导障碍与疾病 Non Insulindependentdiabetesmellitus NIDDM 一 非胰岛素依赖型糖尿病 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗 引起的糖 脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征 I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对不足 II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低 1 信号转导 signaltransduction 1 胰岛素受体异常 受体数量减少受体与胰岛素的亲和力降受体TPK活性降低 2 机制 mechanism insulinreceptordisorder disordersofpostreceptorsignaltransduc
15、tion IRS 1 2下调编码PI3K的基因突变 2 受体后信号转导异常 Hypertension 二 高血压病 血管活性物质和生长因子增加受体增敏细胞内多个信号分子激活肥大基因表达增加 表达生长因子样物质表达生长因子受体类表达蛋白激酶类表达信息传递分子类表达核内蛋白类 三 肿瘤 Tumour 第三节细胞信号转导调控与疾病防治 Regulationofcellularsignaltransductioninpreventionandtreatmentofdisease 信号转导治疗 Signaltransductiontherapy 以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治 1 以TPK为靶分子阻断细胞增殖 采用单克隆抗体阻断配体与受体TPK结合 抑制TPK的催化活性 2 以Ras为靶分子 抑制Ras向膜转移阻断其激活 应用无活性突变的Ras阻断Ras信号转导过程
