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1、 病毒性肝炎ViralHepatitis 中山大学高志良 病毒性肝炎 viralhepatitis 是由多种肝炎病毒引起的 以肝脏损害为主的一组全身性传染病 临床表现相似 以疲乏 食欲减退 肝功能异常为主要表现 无症状感染常见 部分病例出现黄疸 严重者甚至多器官功能衰竭 甲型肝炎 乙型肝炎 丙型肝炎 丁型肝炎 戊型肝炎 肝炎的种类 甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染 经粪 口途径传播 有季节性 可引起暴发流行 乙 丙 丁型肝炎常表现为慢性经过 主要经血液传播 无季节性 多为散发 并可发展为肝硬化和肝细胞癌 一 病原学 五种主要肝炎病毒 一 甲型肝炎病毒 HAV 1981年曾被归类为肠道病毒属7
2、2型1993年被归入微小RNA病毒 Picornavirus 科 嗜肝RNA病毒属 Heparnavirus 且是该属仅有的一个种HAV直径27 32nm 无包膜 球形 内含单股线状RNA 电镜下可见空心和实心两种颗粒存在 HAV电镜照片 无包膜 球形 20面体对称 实心颗粒 成熟 完整的病毒颗粒空心颗粒 不完整的病毒颗粒 仅含衣壳蛋白 无核酸 无传染性 HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统IgM型抗体仅存在于起病后3 6个月之内 是近期感染的标志IgG型抗体可保存多年 是既往感染的标志 二 乙型肝炎病毒 HBV HBV是嗜肝DNA病毒 Hepadnavirus 科中正嗜肝DNA病毒属的一员
3、 乙型肝炎病人或携带者的血清中有 种颗粒 小球形颗粒 直径15 25nm 数量最多管形颗粒 直径22nm 长50 230nm大球形颗粒 直径42nm 量少 完整颗粒 有传染性 大球形颗粒 管形颗粒 小球形颗粒 HBV三种颗粒 电镜 负染 120000 仅由HBsAg构成的空心颗粒 无核酸 无传染性 大球形颗粒是完整的乙型肝炎病毒 HBV 颗粒 又称Dane颗粒 HBV球型颗粒 HBV三种颗粒模式图 Dane颗粒示意图 Dane分为包膜与核心两部分包膜 含HBsAg 糖蛋白与细胞脂质核心 含环状双股DNA DNAP HBcAg和HBeAg 是病毒复制的主体 HBV基因组又称HBVDNA环状部分双
4、股DNA全长3182bp长的负链 L 分S C P X区重叠 高利用率短的正链 S 长度可变 50 80 HBV基因组结构 HBV在肝细胞中的复制周期 HBVDNA复制过程 HBV基因组正股延长成环 共价闭合形成cccDNA合成比基因组长的前基因组RNA 虚线 3 5kb 逆转录 先合成负链 基因组DNA变成双股 再环化 HBV分型 根据HBV全基因序列差异 8 或S区基因序列差异 4 分为A I9个基因型A型主要见于美国和北欧B C型主要在亚洲及远东地区D型世界各地均有 主要在地中海地区E型仅限于非洲 G H I型尚不明有流行病学意义 治疗应答评估意义 开放读码框架 ORF 及编码蛋白 S区
5、前S1区 前S1蛋白 pre S1 阳性提示HBV存在和复制 慢性化前S2区 前S2蛋白 pre S2 阳性提示HBV复制S区 HBsAg 感染标志属决定簇 a 亚型决定簇 d y 和 w r C区前C基因 HBeAg 阳性提示患者高感染低应答期C基因 HBcAg 免疫原性强 开放读码框架 ORF 及编码蛋白 P区最长 编码多种功能蛋白 参与HBV复制DNA多聚酶 复制的主要酶体 有逆转录功能RNA酶HX区HBxAg 具反式激活作用 在HCC发生中起重要作用 HBV基因组变异 原因 繁殖速度快 复制酶类缺乏校对功能S基因HBsAg亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎aa145R变异株 影响乙肝疫苗
6、的预防效果前C区启动子变异引起HBeAg阴性但复制活跃的乙肝 1896位常见 C区突变 可致HBeAg阴性 抗HBe阳性乙型肝炎P区突变 导致复制缺陷或复制水平的降低YMDD变异导致核苷类药物治疗失败 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 三 丙型肝炎病毒 HCV 曾经称为输血后或体液传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年东京国际非甲非乙型肝炎会议正式命名为HCV1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒科 Flaviviridae 丙型肝炎病毒属 HCV在血液中浓度极低 未能在电镜下直接观察到HCV病毒颗粒 但可观察到基本相似的HCV病毒样颗粒 virus
7、likeparticles VLPs HCVVLPs 55nm直径的球形颗粒包膜和表面突起核心部分 33nm直径核壳蛋白包被 内含单股正链RNA基因组 9 4kb 图HCV示意图 HCV基因组 编码区核蛋白 C 区包膜蛋白 E 区P7蛋白区非结构 NS 区分为NS2 NS3 NS4 NS5等区NS4和NS5都可分出A B两区 非编码区5 端非编码区 5 NCR 3 端非编码区 3 NCR HCV基因组结构图 编码区 编码区 编码多聚蛋白前体 裂解成各种病毒蛋白C区结构基因 编码核壳蛋白E1 E2区 编码包膜糖蛋白NS2 NS5区 编码功能蛋白 非结构蛋白 结构蛋白 非编码区 5 NCR是整个基
8、因组中最为保守的区段可作为HCV基因诊断的靶位点3 NCR对HCVRNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能 准种 quasispecies 准种 即是一组自身复制的分子 它们彼此不同 但又密切相关 HCV为单股正链RNA病毒 其复制机制与此相同 在感染过程中也可出现新的准种 Simmonds命名系统 根据核苷酸序列同源程度 可将HCV分为若干个基因型和亚型 HCV分为1 6型 100多个亚型常见的共11亚型即为1a 1b 1c 2a 2b 2c 3a 3b 4a 5a 6a 2005年HCV基因型命名规则共识 HCV的抗原抗体及病毒标志物 HCVAg与抗HCV血清中HCVAg含量很低
9、检出率不高抗HCV不是保护性抗体 是HCV感染的标志抗HCVIgM在发病后即可检测到 一般持续1 3个月如果抗HCVIgM持续阳性 提示病毒持续复制 易转为慢性HCVRNA感染和复制的直接标志 但其在血清中含量少 并随病程波动 四 丁型肝炎病毒 HDV HDV是沙粒病毒科 Arenaviridae 病毒属 Deltavirus 的成员 HDV示意图及电镜图 HDV 球形 直径35 37nm核心 病毒基因组和抗原所组成的核糖核蛋白体包膜 嗜肝DNA病毒表面抗原 人类为HBsAg HDV是一种缺陷病毒 需有HBV或其他嗜肝DNA病毒 如WHV 的辅助才能复制 表达抗原及引起肝损害在细胞核内HDVR
10、NA无需HBV的辅助能自行复制 但HDV病毒颗粒的装配和释放需要HBV的辅助 HDV基因组 单股环状闭合负链RNA 约1679bp抗 基因组股 antigenomicstrand 即反义股 antisensestrand 为环状正股RNA 是存在于HDV感染的肝细胞中与HDV基因组互补的RNA复制中间体含有多个ORF 仅抗 基因组股的ORF5编码HDVAg 其他ORF的功能尚不清楚 HDV基因型 HDV存在3种基因型基因型 地理分布最为广泛 主要源于北美 欧洲 非洲 东亚 西亚和南太平洋基因型 东亚地区基因型 南美北部我国HDV株属于基因型 A亚型 以河南株为代表 B亚型 以四川 广西株为代表
11、 HDVRNA滚环式复制 环状基因组RNA RNAP 重复抗基因组分子 裂解 正股RNA分子 环化 抗基因组RNA 转录 环状基因组RNA 自我剪切 HDVRNA滚环式复制G 基因组RNA AG 抗 基因组RNA X G和AG分子链被RNA自身裂解点 HDV可与HBV同时感染人体 也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染 当HBV感染结束时 HDV感染亦随之结束 同时 HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达 反之亦然 这种抑制作用的环节和机制有待深入研究 五 戊型肝炎病毒 HEV 过去称为肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒 1989年东京国际肝炎会议正式命名为HEV 本病毒曾归类于萼状病毒 C
12、alicivirus 科现属于风疹病毒组 病毒亚组或杯状病毒科 Caliciviridae 的新成员 HEV电镜图 球状无包膜 呈晶格状排列 HEV病毒颗粒呈球状 无包膜 表面不规则 直径27 34nm 在胞浆中装配 呈晶格状排列 可形成包涵体 HEV基因组 单股正链RNA全长7 2 7 6kb结构区非结构区至少两个基因型 缅甸株和墨西哥株 有3个部分重叠的ORFORF 1 编码非结构蛋白ORF 2 编码核壳蛋白ORF 3 编码部分核壳蛋白 HEV三个部分重叠的开放读码框 HEV抗原抗体及核酸 仅有一个抗原抗体系统HEVAg 存在于肝细胞浆中 血液中检测不到抗HEVIgM 发病早期出现 3月内
13、阴转 是近期感染标志抗HEVIgG 持续时间6 12月不等HEVRNA发病早期 粪便和血液中存在持续时间短 诊断意义不大 六 庚型肝炎病毒 HGV HGV又称GBV C 是1995年在国际上新发现的病毒 也是采用分子生物学技术发现的第二个病毒 GBV C HGV为有包膜 单股正链RNA病毒 属黄病毒科 直径小于100nm 胃肠外途径传播 HGV在人群中感染率较高 但迄今对其病毒学特性了解不多 特别是它与肝脏疾病的关系仍不明确 是否引起病毒性肝炎存在较大争议 多数感染者无肝损害表现 七 输血传播病毒 TTV l997年NishiZdwd从一个输血后肝炎患者 TT 的血清中克隆出一个500bp的片
14、段 N22 并把该基因片段代表的病毒以患者名字命名为TTV 1997年OKamoto等公布了第一个TTV的全基因序列 通过胃肠外途径传播 输血 注射 性接触 母婴传播 密切接触 TTV是否为嗜肝病毒 是否有致肝脏病变性等 正在进一步研究之中 多数感染者无肝损害表现 TTV为无包膜的单负链环状DNA病毒病毒体呈球形 直径为30 50nm类似环状单链DNA圆环病毒 七 输血传播病毒 TTV TTV 重组 感染SF 21细胞病毒样颗粒圆形或花瓣型 及相伴结构未见包膜 TTV基因组 长约3 8kb非编码区 1 2kb编码区 2 6kb含有两个ORFORF1 编码衣壳结构蛋白ORF2 编码非结构蛋白 T
15、TV基因 TTV基因型 TTV分为6个基因型 即G1 G6G1 G2散见于世界各国 是世界范围的主要型株日本无G3型株 可能是地区特异性株现至少可分类出11种基因型 二 流行病学 一 甲型肝炎 传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周传染性最强传播途径粪 口途径是主要传播途径输血后引起甲肝极为罕见 易感人群 普遍易感流行特征与居住条件 卫生习惯及教育程度密切相关水源 食物被污染可呈暴发流行 例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起 二 乙型肝炎 传染源急性 慢性患者 亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程 传播途径母婴
16、传播 主要为围产期传播和产后密切接触传播 也可发生宫内传播 在我国占40 50 血液 体液传播 血液 输血及血制品 注射 手术 针刺 共用剃刀和牙刷血液透析 器官移植体液 性接触 密切生活接触 唾液 汗液 阴道分泌物 乳汁含有HBV 传播途径其他 尚未得到证实破损的消化道 呼吸道黏膜虫媒传播途径 易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群HBsAg阳性者亲属 新生儿 医务人员需反复输血及血制品者 血友病 流行特征世界性分布 分为高 中和低度三类流行区 我国属高度流行区 与年龄 性别有关 随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势 男性患者和携带者多于女性 流行特征婴幼儿期感染多见 慢性化 但随着乙肝疫苗的推广5岁以下儿童的HBsAg阳性率降至0 96 我国HBsAg总阳性率为7 18 2005年流调数据 以散发为主 有家庭聚集现象 暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心 无明显季节性 三 丙型肝炎 传染源主要为急 慢性患者 以慢性患者尤为重要 血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性 传播途径输血及血制品传播注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播 4 7 易感人群凡未感染过
