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1、造血干细胞移植后真菌感染的防治 中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院冯四洲 2019 1 2019 2 Allo HSCT后面临的主要问题 GVHD感染CMV 巨细胞 侵袭性真菌感染病原菌发病高峰 2019 3 真菌感染 致病性真菌 组织胞浆菌 球孢子菌 类球孢子菌 皮炎芽生菌 着色真菌 足分支菌 孢子丝菌等 条件致病性真菌 念珠菌属 隐球菌 曲菌 呼吸道外界 毛霉菌 放线菌 奴卡菌属等 2019 4 念珠菌 2019 5 新型隐球菌 墨汁染色 低倍镜 2019 6 烟曲霉 SDA 2019 7 黄曲霉 顶囊球形 小梗双层 2019 8 移植后早期真菌感染特点 移植后1月内为早
2、期峰病原菌主要为念珠菌抗菌素的应用 粘膜的损伤 二线防御机能尚失 粒细胞缺乏 静脉插管 免疫抑制剂的应用其次为曲霉菌 2019 9 造血干细胞移植后晚期真菌感染的原因 持续存在的cGVHD 慢性移植物抗性组变 导致细胞免疫功能低下调理功能降低网状内皮细胞功能降低免疫球蛋白亚群缺乏 2019 10 造血植入后宿主防御功能缺陷 2019 11 造血植入后宿主防御功能缺陷 2019 12 造血植入后宿主防御功能缺陷 2019 13 移植后期真菌感染特点 发生时间 移植后2 3月及以后病原菌曲霉菌为主 念珠菌及其它霉菌危险因素 GVHD 皮质激素强烈预处理 移植前曲霉菌病CMV感染 移植物去T细胞脐带
3、血移植 供受者HLA不匹配 2019 14 近年真菌感染的变化趋势 早期真菌感染减少氟康唑预防 造血生长因子 allo PBSCT非清髓性预处理移植后期侵袭性真菌感染增加替代供体增加 周血移植增加 免疫抑制剂更强后期峰延迟 2019 15 Seattle异基因移植与自体移植后侵袭性曲霉菌感染发生率 CID2002 34 909 916 2019 16 非曲菌感染的变化趋势CID2002 34 909 916 2019 17 Seattle造血干细胞移植后曲霉菌感染种类 1993 1998 CID2002 34 909 916 2019 18 异基因移植曲霉菌感染危险因素 移植物排斥PBSCT早
4、期低 晚期高GVHD预防方案包含皮质激素去除T细胞移植曾感染巨细胞病毒性疾病脐带血移植 造血机制恢复慢 2019 19 异基因移植曲霉菌感染危险因素 高龄住非层流病房使用非过滤水系统无关供者移植或HLA不匹配移植严重GVHD 采用皮质激素治疗长期中性粒细胞减少与缺乏 2019 20 移植前侵袭性真菌感染对HSCT的影响BiologyofBloodandMarrowTransplantation2004 10 494 503 Seattle资料 1992 2001年 2319例移植患者 无IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后发生IA生存率 IA IA 56 77 p 0 0001
5、100天TRM 死亡率 IA IA 38 21 p 0 0001 HSCT前抗真菌治疗1月4 6VS6 39例发生IAp 0 001TBI 非TBI或非清髓TRM16 31VS2 14 2019 21 移植前有无侵袭性曲霉菌病者移植后侵袭性曲霉菌发生率比较BBMT2004 10 494 2019 22 移植前侵袭性曲霉菌病对患者生存的影响BBMT2004 10 494 2019 23 移植前侵袭性曲霉菌病对患者移植相关死亡率的影响BBMT2004 10 494 2019 24 移植前抗真菌治疗时间对移植后侵袭性曲菌发生率的影响BBMT2004 10 494 2019 25 具IA史者移植预处理
6、方案对IA发生率的影响 2019 26 Allo BMT后侵袭性真菌感染累积发生率 BMT1997 19 801 2019 27 侵袭性真菌感染发生率与GVHD严重程度相关性 BMT1997 19 801 2019 28 cGVHD严重性对晚期侵袭性真菌感染发生率的影响 BMT1997 19 801 2019 29 aGVHD的严重性与深部曲霉菌感染发生率的关系Blood2002 100 4358 2019 30 皮质激素的应用剂量与发生深部曲霉菌感染的关系Blood2002 100 4358 2019 31 HSCT患者曲霉菌 接合菌 镰刀霉菌 分支霉菌感染后1年生存率CID2002 34
7、909 2019 32 移植后侵袭性曲霉菌感染的生存率与发生时间的关系 Blood2002 100 4358 2019 33 曲霉菌病死亡率ClinInfectDis2001 32 358 2019 34 曲霉菌不同感染部位死亡率ClinInfectDis2001 32 358 2019 35 治疗 患病可能性 0 体温 C 培养 组织 7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 14 0 1 1 10 中性粒细胞减少症的患病时间 粒细胞 经验用药 可能患病 预防用药 未患病 针对治疗 已患病 先发治疗 高度可疑 治疗策略 CourtesyofBenDePauw MD EORT
8、C 2019 36 造血干细胞移植后感染的基本预防 静脉插管 尿道插管的避免防止医护人员传播致病菌无菌饮食内源性致病菌的清除禁止鲜花与新鲜水果进入患者房间无菌层流病房静脉插管的护理 2019 37 异基因BMT后氟康唑预防 n 134 与安慰剂组 n 131 2019 38 随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用 用至移植后30天 CurrOpinInfectDis2001 14 423 2019 39 随机对照研究比较氟康唑与安慰剂对真菌感染预防作用 用至移植后75天 2019 40 异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染 Blood2004 103 1527 304例异基因
9、造血干细胞移植患者Flu400mg dPO或ivItra溶液2 5mg kgtid d或200mg div用至移植后180d或GVHD停止治疗4周 2019 41 异基因移植后伊曲康唑与氟康唑随机预防真菌感染 Blood2004 103 1527 2019 42 侵袭性真菌感染发生率 Blood2004 103 1527 2019 43 多中心随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用AnnInterMed2003 138 705 140例异基因移植患者随机分组Itra200mgivBid 2 200mgivqd或口服液200mgBidFlu400mgiv或POqd研究终点至移植后1
10、00天 2019 44 随机研究比较移植后氟康唑与伊曲康唑预防真菌感染的作用AnnInterMed2003 138 705 2019 45 比较所有患者侵袭性真菌感染发生率 2019 46 侵袭性真菌感染诊断难点 临床和X现表现大多缺少特征性严重基础疾病或治疗药物 免疫抑制剂 激素 等掩盖疾病特点继发性真菌病常呈双重感染或复合菌感染普通痰标本很难确定致病菌 2019 47 急性侵袭性肺曲霉病临床表现 起病初25 33 患者无症状早期症状 干咳 发热 用皮质激素者常无发热 轻度胸痛胸膜摩擦音 咯血 呼吸困难 低氧血症 弥漫病变者 胸片表现多样 病程早期可无变化特征性改变 以胸膜为基底的楔形病变伴
11、空洞结节状影伴或不伴空洞 下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈 halosign 此由水肿或出血围绕缺血区形成肺结节样变边缘部分新月状透亮区 由组织梗死后收缩所致 2019 48 HalosignD0 5 Air crescentsignD10 20 Air spaceconsolidationD5 10 侵袭性曲霉菌肺病CT影像改变Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 Neutropenia 2019 49 造血干细胞移植后曲霉菌感染 2019 50 治疗后 2019 51 侵袭性肺曲霉病的CT表现光晕征 晕轮告示 20
12、19 52 异基因移植后晚期曲霉菌肺炎 2019 53 念珠菌病的CT表现治疗前后对比 2019 54 肝脏CT 2019 55 曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用 051015202530天 半乳甘露聚糖抗原滴度 0 5 1 0 2019 56 侵袭性真菌感染治疗难点 可选择药物少 不良反应相对多严重基础疾病 相当多病人为终末期感染继发性真菌病很难肯定原来细菌性感染是否控制和能否停用抗生素基础疾病常常不能停用激素或免疫抑制剂真菌病合理抗真菌治疗疗程尚难确定 2019 57 念珠菌血症的死亡率 确诊后48h内治疗 48h以后治疗 InternationalJournalofAntimi
13、crobialAgents2000 15 83 90 2019 58 2020 5 19 59 可编辑 患者存活率 确诊后治疗 经验性早期治疗 念珠菌血症经验性早期治疗临床效果 XIIISHAMCongress March1994 Australia 2019 60 抗真菌药物选择 多烯类 两性霉素B 普通与脂质体 吡咯类药物咪唑类三唑类棘白菌素类 2019 61 白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉 各种药物的抗真菌谱比较 真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF 2019 62 2019 63
14、几种常用抗真菌药物活性比较 2019 64 几种常见抗真菌药物活性比较 2019 65 三种最常用抗真菌药性能比较 2019 66 两性霉素B 抗菌谱广几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用适合于各种侵袭性真菌感染 土曲霉菌 葡萄牙念珠菌例外 疗效与剂量相关肾毒性及其它输注反应 2019 67 脂型两性霉素B 二性霉素B脂质体 L AMB 二性霉素B胶状分散体 ABCD 二性霉素B脂质复合物 ABLD 2019 68 脂质体两性霉素B 两性霉素B和脂质体组成的复合体 双层磷脂结构包裹两性霉素B杀菌机制与两性霉素B相同毒副反应较两性霉素B小疗效与两性霉素B相当疗效与剂量相关 2019 69 脂型两性
15、霉素B的药代参数CID2002 35 896 2019 70 氟胞嘧啶 作用机制 干扰真菌细胞核酸的合成抗菌谱 隐球菌属 念珠菌属 光滑念珠菌及少数曲菌与两性霉素B联合有协同作用蛋白结合率低 可进入脑脊液不良反应较多 肝 血液 神经 单用本品极易引起耐药性 2019 71 两种吡咯类的特点比较 2019 72 伏立康唑 抑制真菌细胞膜中的14 甾醇去甲基酶 因而影响麦角固醇的合成适应 侵袭性曲霉菌病与念珠菌病能透过血脑屏障不良反应发生率15 口服 30 静滴 不良反应 可逆性视觉障碍 2019 73 棘白菌素类 2019 74 抗真菌作用 对白念珠菌 包括Flu R 热带 克柔 球拟酵母作用强
16、对曲菌属 卡氏肺孢子虫具抑菌作用 实验感染中亦有效对隐球菌属 镰刀菌 毛孢子菌 接合菌纲无效作用机制为真菌细胞壁成分 1 3 D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭 不能合成细胞壁与其他抗真菌药无交叉耐药 卡泊芬净 2019 75 适应证 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者剂量 第一日70mg 此后每日50mg 静滴1h 疗程1个月每日最高剂量不超过100mg 不良反应 发生率 1 者有发热 头痛 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 肝酶增高 贫血 静脉炎 血栓性静脉炎 皮疹 搔痒等实验检查可有酸性粒细胞增多 血尿 蛋白尿 低血钙 低血钾等 卡泊芬净 2019 76 经验性治疗药物 FDA批准 2019 77 确诊治疗 根据病原菌用药 2019 78 随机双盲多中心试验比较两性霉素B及两性霉素B胶状分散体治疗曲霉菌疗效ClinicalInfectiousDiseases2002 35 359 66 2019 79 随机双盲多中心试验比较胶状分散体AmB 6mg kg 与AmB 1 1 5mg Kg 治疗174例侵袭性曲霉菌疗效CID2002 35 359 2019 80 脂型AmB 6mg kg
