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1、 PK PD与MPC理论介绍 杨勇四川省人民医院药剂科临床药学室02887393405 email yyxpower 一 PK PD理论的应用 根据PK PD原理制定给药方案 可以达到更有效的清除病原菌 提高临床治疗效果 防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示 什么是PK 什么是PD 抗菌药物的药代动力学 PK 是研究药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 药效学 PD 是药物对机体或病原体所产生的效应 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌 而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素 评价抗菌药物
2、治疗作用的PK参数 Peakmg L 血清 血浆 高峰浓度 简称血峰浓度 peakserum plasma concentration Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration tmaxh 给药后达到最高血药浓度的时间 简称达峰时间 timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecu
3、rve VdL 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 MICmg L 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC50 MIC90MBCmg L 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC50 MBC90 Killingeffect KillingCurveMPCmg L 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MSW 突变选择窗 mutantselectionwindow 即MIC与MPC之间的浓度范围 评价抗菌药
4、物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Peak MIC 血峰浓度与MIC90之比值 Cmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 根据抗菌药物PK PD特点 抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物concentrationdependent
5、antimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间
6、h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50 可达满意杀菌效果 time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 T MIC与疗效的关系 对于 内酰胺类药物 T MIC的时间达到40 50 细菌的清除率可达85 以上 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎 T MIC的时间达到40 50 动物的存活率可达90 100 CralgWA DlagnMicrobiolInfectionDis1996 25 213 217 PK PDp
7、arameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 MIC对抗生素PD的影响 MIC升高 浓度依赖性抗生素 Cmax MICAUC0 24h MIC明显降低 静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 S RangarNorrby etal 世界医学杂志 1998 2 7 59 62 碳青霉烯的杀菌作用与 T MIC 30 增殖抑制Bacterialstasis50 最大杀菌效果Maximalbactericidaleffect100 防止耐药Mutantpervertion 比较10000
8、例 美罗培南0 5g q6h与亚胺培南0 5g q6h给药时对肠杆菌科细菌 鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌的药效学 碳青霉烯 T MIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药 选择充足的用量 安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药 MIC值低的药物 增加剂量可增加 T MIC效果费用比 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 A 增加给药剂量 B 增加每日给药次数 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 美罗培南0 5g q6h与1g q8h给药时的临床效果比较 MIC 4mg
9、L0 5g q6h1g q8h T MIC43 91 45 77 Kotapati etal AmJHealthSystPharm 2004 61 12 1264 70 美罗培南0 5g q6h与1g q8h给药时 两种给药方法的 T MIC同等 说明用低剂量多次给药 可得到同等的最适宜的作用时间 5000例回顾性地比较研究表明 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染 0 5g q6h在整个治疗期美罗培南的总给药量较少 13gvs18g p 0 05 但有效率与1g q8h相同 Kotapati etal AmJHealthSystPharm 2004 61 12 1264 70 美罗培南和亚胺培南
10、0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 1 8 15 结果表明 TA30 50 美罗培南和亚胺培南对所有的细菌都同等 但TA100 对肠内细菌科和铜绿假单胞菌 美罗培南比亚胺培南的数值更高 疗效相似 为了使 T MIC最大化 并抑制耐药性菌的出现 应该选择TA100 更高的美罗培南 美罗培南和亚胺培南0 5g q6h给药时得到 T MIC为30 50 100 的TargetAttainment TA DrusanoGL ClinInfectDis 2003
11、36 S1 42 50 2000subject8096 isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0 5 1 2gq8hMaximalcellkill T MIC 40 C 延长点滴时间或持续给药 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 Dandekar P K etal Pharmacokineticsofmeropenem0 5and2gevery8hoursasa3 hourinfusion Pharmacother
12、apy 2003 23 8 988 91 美罗培南1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 TA DrusanoG Unpublished 经许可使用 获得美罗培南 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 D 改变给药方法 克服细菌耐药的限制
13、Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance a3 hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg mlforalmost60 ofan8 hinterval 美罗培南对VAP 3hiv的药效学 JaruratanasirikulS SriwiriyajanS PunyoJ AntimicrobAgentsChemother 2005Apr 49 4 1337 9 9例VAP患者
14、美罗培南3小时点滴给药有效的临床病例 100101 MIC 16 g mL g mL Kuti J L etal Pharmacotherapy 2004 24 11 1641 5 对美罗培南的MIC为8 g mL及16 g mL的中介和耐药株也能够治疗增加 T MIC 使PD最大化的有效手段提高效果费用比 延长点滴时间 小结 细菌的耐药性日益严重MIC PK PD有助于改善疗效 降低耐药时间依赖性抗菌药物T MIC增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法 有助于克服细菌耐药的限制 浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药
15、峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量 time Effect PK PD 浓度依赖性抗菌药物 喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑评价本类药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 125或Peak MIC 10 12 5Cmax MIC GrantE NicolauDP AntibioticforClinicians1999 3 Suppl1 21 28 肺炎链球菌AUC MIC 二 MPC理论介绍 MPC 防细菌变异浓度
16、MPC MutantPreventionConcentration 药物的临界浓度值 高于该值 选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4 8倍应用MPC值 能预测在达到根除感染目的同时 兼顾防止耐药性的产生 JosephM Blondeauetal Antimicro AgentsandChemotherapy Feb 2001 p 433 438 突变选择窗口 MSW 敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖 10亿中有2个 10亿中有200个 10亿中有20000个 耐药突变株的选择性扩增 野生株 耐药突变株 免疫功能受损 免疫功能健康 感染被清除 播散 爆发流行 MIC 野生株 耐药突变株 在自身免疫系统的帮助下 感染被清除 X 感染被清除 MPC 耐药突变株的选择性扩增 总结 同样的药物不同的使用方法 会得到不同的效果 临床药师 Thankyou
