溃疡病及Hp研究进展

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1、北京大学第九临床医学院消化科蔺武 溃疡病及Hp研究的进展 发病机制和病因发病机制和病因研究进展诊断幽门螺杆菌诊断的进展治疗药物治疗和抗幽门螺杆菌治疗的进展 定义 主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡 即胃溃疡 gastriculcer GU 和十二指肠溃疡 duodenalulcer DU 因溃疡形成与胃酸 胃蛋白酶的消化作用有关而得名 发病机制 攻击因子胃酸 胃蛋白酶幽门螺杆菌感染NSAIDs应激 氧自由基 防御因子粘液 碳酸氢盐屏障粘膜屏障粘膜血流前列腺素 EGF氧自由基清除系统上皮细胞新生 攻击因子增强 防御因子减弱 攻击因子增强 防御因子减弱 病因和发病机制 DU GU 攻击因子 防御因

2、子 溃疡病的发病机制胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡 溃疡病 溃疡病的发病机制胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡 攻击因子 胃酸及胃蛋白酶幽门螺杆菌NSAIDs氧自由基 应激机械性损伤烟 酒 攻击因子 胃酸及胃蛋白酶1910Schwartz 无酸无溃疡 溃疡发生于与酸接触的部位动物试验向胃内滴0 1NHCL 或加胃蛋白酶 100多年来的临床实践 抗酸及抑酸治疗疗效良好 溃疡 胃蛋白酶胃蛋白酶原胃蛋白酶胃蛋白酶原I由胃体和胃底的主细胞分泌胃蛋白酶原II由胃体腺 胃底腺 贲门腺和十二指肠Brunner腺的黏液细胞分泌胃蛋白酶在pH2 3 5活性最高 pH 5失活 pH 7 2或温度 65oC发生不可逆的

3、变性大部分蛋白都可被胃蛋白酶水解胃蛋白酶的消化活性在溃疡发生中起主要作用 酸对消化活性起支持作用 胃蛋白酶的活性依赖于pH HCL 攻击因子 幽门螺杆菌 H pylori Hp 十二指肠溃疡病人Hp阳性率几乎100 顽固性溃疡经消灭Hp后溃疡愈合根除Hp后溃疡年复发率明显降低 80 5 又有人提出 无Hp无溃疡 反对意见 抑制胃酸治疗 Hp虽阳性 溃疡照旧愈合 攻击因子 非甾体抗炎药 NSAIDs 抑制COX 抑制COX 环氧化酶 COX PGI2 PGE2 保护胃黏膜作用 必需氨基酸 花生四烯酸 消炎痛 胃黏膜损伤及糜烂 阿斯匹林 出血 攻击因子 氧自由基由氧产生包括 氧阴离子 O2 过氧化

4、氢 H2O2 羟自由基 OH 正常代谢过程产生自由基 与清除自由基系统保持平衡自由基过剩则攻击脂肪酸 蛋白质 核酸等分子 导致组织细胞损伤 氧自由基的生理作用 防御作用参与体内花生四烯酸代谢前列腺素合成单加氧酶系统的解毒作用NK细胞及药物还原活化系统肿瘤细胞杀伤作用等氧自由基过剩则成攻击因子 胃黏膜的防御因子 黏液 碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜血流细胞更新前列腺素 PG 生长因子 EGF TGF FGF 胃肠激素 SS bombesin neurotensin 抗氧化系统 防御因子 黏液 主要成份黏蛋白 黏多糖有弹性 黏滞性 凝聚性作用 缓冲机械刺激 中和胃酸 含HCO3 吸附胃酶黏膜屏障 在酸浸

5、泡下不被侵蚀细胞膜有脂蛋白膜 细胞间紧密连接防止H 反渗 防御因子 黏膜血流维持黏膜正常状态血流减低胃pH细胞代谢营养ATP 溃疡活动期血流愈合期血流血流不升则愈合延迟 防御因子 细胞更新和整复细胞更新 胃黏膜细胞70 90小时更新一次溃疡愈合过程更新加快整复 实验室证明 表面上皮细胞损伤后数分钟内缺损的黏膜重新上皮化 防御因子 前列腺素 PGs 动物试验证实PG有胃黏膜细胞保护作用实验动物给予PG 可以防止酒精 胆盐 高酸或强碱引起的胃黏膜严重损害抑制PG合成 抑制环氧化酶 增加胃黏膜对攻击因子的易感性 防御因子 上皮生长因子 EGF 减轻阿斯匹林对胃黏膜的损伤促进DNA合成降低血管通透性促

6、进糖蛋白合成 防御因子 抗氧化系统酶系清除系统超氧化物歧化酶 SOD 过氧化氢酶 CAT 谷胱甘肽过氧化物酶 GSH Px 谷胱甘肽还原酶等能清除氧自由基 胃黏膜细胞 黏液 pH2 pH7 HCO3 胃酸胃蛋白酶 PGs EGF 血流 胃腔 浆膜 细胞整复和更新 抗氧化系统 溃疡病病因 H pylori相关性溃疡NSAID溃疡非H pylori非NSAID溃疡 H pylori相关性溃疡 幽门螺杆菌Hp H pylori Hp寄生宿主 人主要宿主试验动物 猫 猴圈养动物 羊是主要宿主羊血清Hp抗体阳性率100 32 32 羊乳HpDNA 率60 38 63 羊肉HpDNA 率30 6 20 羊

7、乳 羊胃液中可培养 昆虫 苍蝇胃肠道中可发现活Hp Hp传播途径 粪 口途径口 口途径与甲肝类似 广州市健康人群HP感染率 上海地区健康人群HP感染率 Hp的定植 Hp表面有一系列黏附素宿主胃黏膜上皮细胞 细胞间质中有相应的特异性受体黏附素与其受体结合 Hp定植于胃黏膜细胞 Hp黏附因子 可溶性N 乙酰神经氨酰乳糖结合纤维血凝素 NLBH 胞外酶S样黏附素中性粒细胞活化蛋白 NAP 热休克蛋白60 Hsp60 alpAB基因HopZ蛋白质胃黏膜细胞的黏附因子受体硫酸脑苷脂血型抗原LewisB Leb 硫酸黏蛋白信号传递途径与整合素 Hp抗酸机制尿素酶尿素2NH3 CO2 缓冲过多NH3产生的碱

8、性 H NH4 胞浆内及细胞膜外 Hp毒素 VacA通过II型分泌系统排出 在受体介导下 以内吞方式进入宿主胃黏膜细胞内 导致细胞发生空泡变性CagA通过IV型分泌系统 直接注入宿主细胞内 在细胞内磷酸化 引起细胞内信号传导 肌动蛋白集聚 细胞骨架重排引起转录因子NF kB及丝裂原激活蛋白激酶 MAPK 系统 诱导一系列基因表达 细胞因子增多 如IL 8激活中性粒细胞 发生炎症反应 Hp与宿主胃黏膜上皮细胞相互作用示意图 VacA II型分泌系统 受体介导内吞 空泡变性 胃黏膜上皮细胞 CagA CagA P CagA P Cellproliferation IV型分泌系统 胃黏膜上皮细胞 S

9、HP 2酪氨酸磷酸化酶是CagA的靶位 P磷酸化 JGastroenterol2004 39 97 修改 Hp与宿主胃黏膜细胞作用作用示意图 SHP 2 IL 8 细胞形态改变 国外多认为cagA阳性菌株是溃疡病标志物国内研究结果cagA阳性不能作为溃疡的标志物因为cagA阳性H pylori在溃疡病与慢性胃炎患者中存在普遍易感性 胃肠病学2001 6 1 20 22 Hp诱导细胞增殖及凋亡 增殖可发生恶性病变凋亡可发生萎缩性胃炎 Hp引起体液和细胞免疫反应 Hp引起黏膜局部及系统产生强大的抗体及细胞免疫反应 但不代表免疫保护保护作用与IgA水平增高有关T辅助细胞对有效免疫反应中有重要作用 T

10、h1 Th2等 Hp感染与溃疡病 慢性胃炎等密切相关 李瑜元 幽门螺杆菌的流行病学 幽门螺杆菌感染的基础与临床 35 43中国科技出版社北京1997 Hp感染后不同结局的可能解释 感染的菌株不同宿主间的差异环境辅因的差异受感者年龄的差异 Hp研究的进展 1997Tomb等完成第一个Hp基因组全程序测定已测定的两株 26695菌株1987分离自英国慢性胃炎病人 J99菌株1994分离自美国DU病人 未知功能的ORFs290275 26695和J99菌株的主要特征比较 Hp损害胃黏膜的防御因子 增强攻击因子Hp在胃内的分布决定疾病的结局宿主的胃酸分泌能力决定Hp的定植分布部位和炎症病变累及胃窦或全

11、胃 Hp在溃疡病的发病中的作用 壁c 胃酸 ECL 肠嗜铬样细胞 组胺 壁c 胃酸 ECL 组胺 G细胞 胃泌素 D细胞 生长抑素 胃溃疡的发病机制 胃溃疡是全胃炎胃体黏膜的炎症使胃酸分泌减低 但其酸度仍可引起胃窦黏膜的损伤特别是在胃体与胃窦的移行部 其pH最适于Hp生长 炎症更严重 尤其小弯侧 更容易发生溃疡 壁c 胃酸 ECL 组胺 G细胞 胃泌素 D细胞 生长抑素 pH最适Hp生长 培养Hp生长的最适条件为pH6 6 7 2Hp尿素酶产生氨云降低胃内pH 十二指肠溃疡的发病机制 有高酸分泌倾向的人胃体部的微环境不利于Hp生长 Hp主要定植于胃窦部Hp感染后引起明显的胃窦炎 而胃体炎不明显

12、胃窦部的炎症破坏了酸反馈调节机制胃泌素释放增加 刺激壁细胞分泌胃酸胃体受胃泌素的营养作用引起ECL细胞和壁细胞增生 酸分泌更增加十二指肠酸负荷增加引起球部胃化生及溃疡 壁c 胃酸 ECL 组胺 G细胞 胃泌素 D细胞 生长抑素 Hp 溃疡 H NSAID溃疡 NSAIDs的不良反应 胃肠不耐受率50 镜下溃疡发生率15 20 严重胃肠道并发症 出血 穿孔 梗阻等 正常人的4倍无预兆的严重胃肠并发症60 80 NSAID溃疡 非甾体抗炎药 NSAIDs 抑制COX 抑制COX 环氧化酶 COX PGI2 PGE2 必需氨基酸 花生四烯酸 消炎痛 胃黏膜损伤及糜烂 阿斯匹林 出血 NSAIDs引起

13、胃黏膜损害的机制 90年代Needleman等发现环氧化酶 COX 有COX 1和COX 2两种异构体 COX 1为人体正常成分 调控PG的合成COX 2存在于炎症部位 在外界因子作用下 如IL 1 促使炎性介质释放诱发炎症反应NASIDs同时抑制COX 1和COX 2 引起胃黏膜损伤 选择性的COX 2抑制剂 celecoxib塞来昔布 rofecoxib罗非昔布 减少胃黏膜损伤 抑制炎症疼痛 NSAIDs致溃疡的机制 直接损伤胃黏膜NSAIDs大多我弱酸性 脂溶性 能直接透过胃黏膜屏障 损伤胃黏膜细胞抑制COX 致PGs合成减少 阿斯匹林抑制COX的时间325mg7 8天81mg约5天H

14、Pylori感染时间更长 AmJphysiolgastrointestliverphysiol2000Nov 279 G1113 20 NSAID溃疡 胃溃疡多于十二指肠溃疡溃疡较大 多发 多见于胃体大弯侧和胃窦部 可以见于食管 顽固性 易发生合并症常为无痛性 多以严重出血 穿孔首发 50 80 无痛与NSAIDs的镇痛有关 NSAID溃疡的高危因素 有溃疡易感因素的人 高酸分泌 溃疡病史 H pylori感染等 年龄Arains多变量分析 每增加1岁 并发症增加4 75岁属最高危人群 非H pylori非NSAID溃疡 非H Pylori非NSAID溃疡 可能与应激等有关香港文献报告溃疡出血

15、病人非H Pylori 非NSAIDs溃疡 40 977 4 1 GastrointestEndosc2001Apr 53 4 438 42 可以引起继发性溃疡的疾病 Zollinger Ellison综合征多发性内分泌肿瘤 型 MENI 原发性或继发性甲状旁腺功能亢进尿毒症原发性红细胞增多症系统性肥大细胞病 systemicmastocytosis 类癌综合征或粒细胞性白细胞引起的高组胺血症小肠切除术后高分泌状态特发性高胃酸分泌症 诊断 诊断 病史和体征X线直接征象 龛影间接征象 压痛 胃大弯侧痉挛性切迹 球部激惹和畸形三 胃镜检查和黏膜活检观察病变Hp检测鉴别良恶性溃疡 溃疡病的胃镜诊断

16、胃镜检查最可靠可以分期活动期 A1 A2 愈合期 H1 H2 瘢痕期 S1 S2 并可以取活检作病理和Hp检查 幽门螺杆菌感染的诊断 侵入性 胃镜检查 快速尿素酶试验黏膜涂片组织学检查培养PCR 非侵入性13C或14C尿素呼气试验 UBT 2 检测血清抗Hp抗体3 检测粪便Hp抗原 13C或14C呼气试验 NH2 13C O NH2 Hp 尿素酶 NH3 13CO2 13CO2 血循环 H PyloriiseasilydiagnosedonStandardGastricMucosalBiopsy Hematoxylin EosinStain Warthin StarrySilverStain IdentificationofH Pyloriongastricbiopsyisthegoldstandardfordiagnosis 溃疡病出血时HP检查方法的敏感性 13CUBT依旧很敏感基于活检的检查 尿素酶试验 组织学染色及培养敏感性低 但特异性高 粪便抗原准确性降低 AmJGastroenterol2006 101 1 溃疡病的治疗 溃疡病的治疗 治疗的目的缓解疼痛促进愈合防止复发 溃