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1、溶血性贫血 hemolyticanemia 溶血性贫血 概念 由于红细胞破坏过多 寿命缩短 骨髓造血功能又不足以代偿红细胞的耗损而形成的贫血 比较 代偿性溶血病 分类 按发病的急缓分类急性溶血慢性溶血按溶血发生的场所分类血管内溶血血管外溶血按病因分类红细胞内在缺陷所致 与遗传有关 又称先天性溶血性贫血 红细胞外在因素所致 后天获得性溶血性贫血 先天性溶血性贫血1 红细胞膜缺陷 1 遗传性球形红细胞增多症 2 遗传性椭圆形红细胞增多症 3 遗传性口形红细胞增多症等2 血红蛋白异常 1 珠蛋白生成障碍性贫血 2 其他血红蛋白病3 红细胞酶缺陷 1 G6PD缺乏症 2 PK缺乏 3 其他红细胞酶缺乏
2、获得性溶血性贫血1 同种免疫性溶血性贫血2 自身免疫性溶血性贫血3 其他 继发于感染 败血症 疟疾 物理化学因素 微血管病性非免疫性溶血性贫血等 诊断 初步确定存在溶血性贫血进一步确定溶血性贫血的病因 一 初步确定存在溶血性贫血 临床依据起病急或缓 有程度不等的贫血和黄疸 急性大量溶血可有发热 寒战 恶心 呕吐 腰背四肢疼痛 头痛 腹痛 急剧发展的面色苍白 贫血重者可发生休克或心力衰竭 肾功能衰竭 血管内 外溶血的比较血管内溶血血管外溶血病程一般为急性一般为慢性病因多为获得性溶贫多为先天遗传性溶贫溶血场所血管内单核吞噬细胞系统贫血程度明显轻 溶血危象时明显黄疸明显轻 溶血危象时明显肝脾肿大不明
3、显 可有触痛显著 急性发作时更明显红细胞形态异常可见常见血浆游离Hb升高明显无或轻度血红蛋白尿常见无含铁血黄素尿慢性者常有无结合珠蛋白明显减少轻度减少或正常高铁血红素白蛋白可出现无单核 吞噬细胞中可有可无常见含铁血黄素沉着脾切除无效可能有效 危象 crisis 在慢性先天性溶血性疾病过程中 可骤然病情加重 出现所谓危象 包括溶血危象 再生障碍危象和巨细胞性贫血危象 溶血危象 hemolyticcrisis 即在慢性溶血过程中 红细胞的破坏突然加速而产生急性溶血的症状 可因急性或亚急性感染 劳累 受冷等因素而诱发 脾脏对感染的反应性增强也可使红细胞破坏加速 临床表现为贫血 黄疸加重 伴有发热 腹
4、痛 疲倦等症状 脾脏可有触痛 外周血网织红细胞升高 骨髓红系增生旺盛 一般持续7 14天自然缓解 再生障碍危象 aplasticcrisis 即在慢性溶血过程中 突然发生的暂时性的骨髓红系出现抑制所引起的一过性严重贫血 临床表现为发热 腹痛 恶心呕吐 软弱 贫血迅速加重而黄疸不加重或较原来减轻 外周血Ret显著下降 有的可伴有粒细胞及血小板减少 骨髓象可有两种表现 1 红系受抑制 有核细胞甚少 2 骨髓增生活跃 但红系停滞于幼稚细胞阶段 再生障碍危象亦为一过性 一般经过6 12天可自然缓解 目前认为 再生障碍危象多由人类微小病毒B19感染所致 巨细胞性贫血危象因合并叶酸缺乏所致 常与感染无关
5、儿童病例较少见 起病较慢 表现类似再障危象 实验室检查 1 红细胞破坏增加的依据 1 贫血 正细胞正色素性 小细胞低色素性 2 血清间接胆红素增高 乳酸脱氢酶增高 血浆游离血红蛋白增高 结合珠蛋白减少或消失 3 尿血红蛋白阳性 尿胆原增加 4 红细胞寿命缩短2 红细胞代偿增生的依据 1 外周血网织红细胞增高 外周血出现幼稚红细胞及嗜多色性点彩红细胞 2 骨髓红细胞系增生旺盛 粒红比例降低或倒置 二 进一步确定溶血性贫血的病因 先天遗传性溶血性贫血的诊断病史 了解发病及病程进展特点 家族史 体征 多有肝脾肿大血象 血涂片检查红细胞形态 注意有无球形红细胞 椭圆形红细胞 口形红细胞 靶形红细胞及其
6、数量 有无Heinz小体的红细胞 红细胞脆性试验及自溶试验红细胞酶活性测定血红蛋白电泳 有助于诊断地中海贫血和其他血红蛋白病其他异常血红蛋白病的试验 如异丙醇试验 变性珠蛋白小体生成率 血红蛋白结构分析等 红细胞脆性及自溶试验病症脆性试验自溶试验新鲜标本孵育后加葡萄糖加ATPG6PD缺乏症正常正常不完全纠正不完全纠正PK缺陷症正常增高不纠正不完全纠正地中海贫血降低降低球形红细胞增多症轻度升高明显升高完全纠正完全纠正 后天获得性溶血性贫血的诊断1 病史 了解发病诱因 如感染 药物 输血史等2 实验室检查 Coombs试验 酸 热 糖水试验等 处理 去除病因G6PD缺乏病人应避免应用氧化性药物 食
7、用蚕豆等 对自身免疫性溶血性贫血应积极控制感染 输血为急性溶血性贫血及慢性溶血性贫血发生再障危象或溶血危象时的重要急救措施 但对自身免疫性溶血性贫血应慎用 应用不当可使溶血加重 肾上腺皮质激素适用于温抗体型自身免疫性溶血性贫血脾切除主要用于遗传性球形红细胞增多症及其他类型的溶血性贫血 如地中海贫血 自身免疫性溶血性贫血等 有切脾适应症者 患儿年龄一般应大于4岁 遗传性球形红细胞增多症 遗传性球形红细胞增多症 hereditaryspherocytosis HS 是因红细胞膜有先天性缺陷 导致膜表面积减少 红细胞变为球形而引起的溶血性贫血 其临床特点为慢性溶血过程而有急性发作的溶血性贫血和黄疸
8、在循环血液中球形红细胞增多 红细胞渗透脆性增高 脾肿大 病因和发病机理 本病的遗传方式为常染色体显性遗传 其异常基因位于第8或12号染色体上 但有约15 20 患者无家族史 可能与基因突变有关 本病患者红细胞膜的结构异常是导致红细胞球形变和溶血的根本原因 其结构异常表现在 1 膜收缩蛋白缺乏 2 膜收缩蛋白与区带4 1蛋白的结合缺陷 3 膜收缩蛋白与区带2 1蛋白的结合缺陷或区带2 1蛋白异常 4 红细胞蛋白激酶缺乏 收缩蛋白磷酸化减弱 5 其他分子病变 如区带4 2缺失 区带4 1缺失 病因和发病机理 膜收缩蛋白缺乏 膜骨架蛋白各组分之间或膜骨架蛋白与膜之间的结合缺陷 膜的稳定性 RBC膜易
9、成块碎裂脱落 膜面积 RBC表面积 体积 RBC变成球形 RBC变形能力 循环中易受机械损伤而破坏 单核 吞噬细胞吞噬 临床表现 贫血黄疸肝脾肿大其他 实验室检查 血象 小球形红细胞本病血液形态的主要特征 球形红细胞增多 约占红细胞的20 40 网织红细胞增多 常达5 20 骨髓象 呈增生性贫血象 红细胞渗透脆性增高 多数患者红细胞在0 52 0 72 之间开始溶血 0 40 完全溶血 孵育后脆性明显增高 自身溶血试验和纠正试验 溶血度大于5 加入葡萄糖或ATP可抑制溶血 红细胞膜蛋白分析 图1HS血片 图2正常血片 诊断 常染色体显性遗传的先天性溶血性贫血 基本缺陷在患者RBC内部 给患者输
10、入正常人RBC 其存活期正常 外周血小球形红细胞增多和RBC渗透脆性增高 自溶试验 48小时 溶血大于5 加葡萄糖或ATP可以减轻 脾切除疗效佳 图3HE血片 图4HSt血片 红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶 glucose 6 phosphatedehydrogenase G6PD 是红细胞磷酸戊糖旁路代谢中的一种关键酶 G6PD缺乏症是指G6PD活性降低和 或酶性质改变导致的以溶血为主要表现的疾病 它是人类最常见的遗传代谢性疾病 据统计全球有四亿以上的人有G6PD缺乏 在我国本病主要分布在长江以南各省 以广东 广西 四川 云南等省发病率较高 北方各省则比较少见 病因
11、 本病的遗传方式为X性联不完全显性遗传 G6PD基因位于X染色体长臂2区8带 Xq28 红细胞G6PD缺乏症系由于G6PD基因突变所致 男性半合子和女性纯合子因G6PD活性缺乏或严重降低而发病 女性杂合子因G6PD活性有不同程度的降低而出现不同的表现 发病机理 在红细胞磷酸戊糖旁路的代谢中 G6PD使氧化型辅酶 NADP 还原为还原型辅酶 NADPH NADPH能维持体内过氧化氢酶 Cat 的抗氧化活性 并使红细胞内的氧化型谷胱甘肽 GSSG 还原为还原型谷胱甘肽 GSH GSH能维持血红蛋白以及其他酶类中的硫氢基 SH 免受氧化损害 起着保护红细胞的作用 由于G6PD缺乏 NADPH生成不足
12、 导致红细胞内GSH及Cat含量不足 由氧化性药物等外因作用所形成的H2O2不能迅速还原 过多的H2O2氧化红细胞含硫氢基 SH 的膜蛋白和酶蛋白并使之灭活 使红细胞膜发生改变 临床表现 大多数G6PD缺乏者无临床表现 有溶血的患者与一般溶血性疾病的临床表现大致相同 根据有无诱因和诱因的性质不同 G6PD缺乏症可分为以下五种临床类型 先天性非球形红细胞性溶血性贫血 CNSHA 这是由于红细胞G6PD缺乏所致的慢性溶血性贫血 临床上较少见 临床表现与发病年龄有关 发病年龄越小 症状越重 新生儿或婴儿期发病表现为高胆红素血症 儿童期发病表现为持续性慢性溶血 轻或中度贫血 黄疸和脾肿大 代偿良好者可
13、无症状 但服氧化剂 感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血 蚕豆病 favism 吃蚕豆后数小时至数天 大多在1 2天内 发生急性血管内溶血 主要表现为急剧贫血 酱油色尿 黄疸 严重时出现抽搐 休克及急性肾功能衰竭 病情与吃蚕豆的量无关 大多数发生于蚕豆收获季节 以吃新鲜蚕豆的发病率为高 但是吃晒干蚕豆 煮熟的蚕豆或罐头蚕豆等亦可发病 本病可发生于任何年龄 但以10岁前儿童多见 可以不是每年吃蚕豆都发病 蚕豆导致G6PD缺乏者发生急性溶血的原因 大多认为是与蚕豆中某些毒物如多巴嘧啶 多巴嘧啶核苷等有关 但有很多G6PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病 故认为本病的发生尚有其他因素的参与
14、药物性溶血 G6PD缺乏者服用某些氧化性药物后1 2天出现急性血管内溶血 出现酱油色尿 黄疸等 血红蛋白逐渐下降 至第8天达最低值 停药后病情稳定 一般在35 40天血红蛋白恢复正常 此型为G6PD缺乏中常见类型 不少病人系因应用预防性抗疟药物而发病 常见诱因G6PD缺乏者溶血的药物有 1 抗疟药 伯氨喹啉 扑疟喹啉 戊奎等 2 磺胺类药物 磺胺甲基异恶唑 磺胺吡啶 对氨苯磺酰胺 磺醋酰胺等 3 解热镇痛药 乙酰苯胺 氨基比林 保泰松等 4 呋喃类 呋喃旦啶 呋喃唑酮 呋喃西林等 5 其他类 水溶性维生素K 氯霉素 萘 樟脑 奎尼丁 川连 萘啶酸 美蓝 甲苯胺蓝等 G6PD缺乏所致新生儿黄疸
15、患儿多于出生后24小时内出现贫血 黄疸 2 4天达高峰 重者可发生核黄疸 此型常见于G6PD缺乏症的高发地区 尚需与其他原因所致的新生儿黄疸相鉴别 感染诱发的溶血性贫血 G6PD缺乏者 在细菌 病毒或其他病原微生物感染后数日可出现血管内溶血 溶血程度大多较轻 黄疸多不明显 如积极控制感染 多于发病后7 10天溶血逐渐减退 贫血症状逐渐恢复 实验室检查 血象 血红蛋白降低 白细胞数可增高 血小板计数正常 血涂片易见有核红细胞 网织红细胞数增高且与溶血程度成正比 溶血危象时例外 骨髓象 呈增生性贫血象 血管内溶血的证据 血红蛋白尿 血浆游离血红蛋白增加 血浆结合珠蛋白下降 Rous试验 等 G6P
16、D缺乏筛选试验高铁血红蛋白还原试验 是目前用以诊断本病最常用的筛选试验 G6PD活性正常者 还原率 75 中间缺乏值 74 31 严重缺乏值 30 荧光斑点试验 具有特异性高 简便 采血少 检查时间短等优点 是目前较好的筛选试验 G6PD活性正常者 10分钟内出现荧光 中间缺乏值 10 30分钟出现荧光 严重缺乏者 30分钟内不出现荧光 硝基四氮唑蓝纸片法 G6PD活性正常者 纸片呈紫蓝色 中间缺乏值 纸片呈淡紫蓝色 严重缺乏 纸片呈红色 红细胞G6PD活性定量测定此方法最为准确 可靠 多用于筛选试验后的鉴定与定量 目前常用的测定方法有以下三种 1 WHO推荐的Zinkham法 正常值为12 1 2 09IU gHb 37 C 2 ICSH推荐的Glock与Mclean法 正常值为8 34 1 59IU gHb 37 C 3 NBT定量法 正常值为13 1 30 0NBT单位 变性珠蛋白小体 Heinz小体 试验正常人红细胞一般不具有Heinz小体 但Heinz小体对G6PD缺乏的诊断并不具有特异性 除G6PD缺乏症外 Heinz小体还可见于某些其他原因 如血红蛋白病 所致的溶血 诊断
