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1、 脑梗死的抗凝治疗指南解读 邓美英西安交通大学医学院第一附属医院神经内科 血栓 栓塞是脑梗塞的主要原因 动脉粥样硬化性血栓形成机制 溶栓 抗凝治疗的历史 ORALAGENTS 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 AC anticoagulant DTI directthrombininhibitor LMWH low molecular weightheparin 肝素 低分子肝素 戊聚糖钠 华法林 直接凝血酶抑制剂 AHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版 脑梗塞急性期治疗策略 指南推荐 r tPA静脉溶栓 预防复发抗血小板防止并发症
2、康复 可能的药物治疗 动 静 脉溶栓 取栓他汀类药物 3 4 5小时 4 5 24小时 24 48小时 风险与获益的权衡 脑梗死急性期不推荐抗凝治疗 2013AHA指南 急性期抗凝治疗 1 阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确 b类 B级 这些药物应当在临床试验中使用 新建议 2 紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确 b类 B级 新建议 3 治疗急性缺血性卒中患者 不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中 阻止神经症状恶化或改善结局 类 A级 如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效 这一建议还
3、会改变 如果患者适合静脉溶栓 不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓 类 A级 与以前的指南相同 4 不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者 因为它增加严重颅内出血并发症的风险 类 A级 与以前的指南相同 5 不建议在静脉rtPA后24h内开始抗凝治疗 类 B级 与以前的指南相同 FISS研究 亚裔急性脑梗塞抗凝治疗 研究机构 在覆盖二百万人口的四间香港医院开展研究对象 20个月内筛选308例患者 年龄 80岁 发病 48小时 研究方法 随机 安慰剂对照 双盲的观察结论 治疗急性缺血性中风患者 速碧林0 4ml 每天二次是安全和有效的 每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖 NEJM 1995
4、333 1588 1593 急性期抗凝治疗临床试验 在欧洲进行的FISS bis研究显示 LMWH与安慰剂相比较 未发现减少死亡和生活依赖 FISS tris研究 亚裔急性脑梗塞抗凝治疗 研究对象 353例重度颅内大动脉狭窄 闭塞脑梗塞 那屈肝素钙组180例 阿司匹林组173例 年龄 80岁 发病 48小时 研究方法 随机 对照 双盲的观察低分子量肝素和阿司匹林治疗10天 继以口服阿司匹林治疗结果显示 6个月时低分子量肝素组预后良好 巴氏指数 85分 的比例高于阿司匹林组 73 对69 改良Rankin量表评分为0 1分的比例亦高于阿司匹林组 OR 1 55 而两组梗死后出血转换的危险相似 L
5、ancetNeurol2007 6 407 413 急性期抗凝治疗临床试验 低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识2005 1 临床上对房颤 频繁发作TIA 或椎 基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗 2 低分子肝素并非适用于所有急性缺血性卒中患者 3 对于合并颅内血管狭窄的急性卒中患者 低分子肝素治疗有效 4 如果患者因房颤 夹层动脉瘤等 拟长期应用华法林 治疗卒中时可以考虑应用低分子肝素 2010中国急性缺血性卒中指南推荐 1 对大多数急性缺血性脑卒中患者 不推荐无选择地早期进行抗凝治疗 级推荐 A级证据 2 关于少数特殊患者的抗凝治疗 可在谨慎评估风险 效益比后慎重选择 级推荐 D级证
6、据 3 特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者 应在24h后使用抗凝剂 级推荐 B级证据 非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗 房颤心房内血流缓慢 与静脉内血栓类型相同 因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜房颤并栓塞性脑卒中抗凝治疗的目的 防止血栓蔓延 防止心脏新的栓子生成房颤并栓塞性脑卒中急性期4 5h以内静脉溶栓 2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识 心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高 然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗 其治疗原则与一般房颤患者相同 房颤所致卒中显著增加致残率
7、 Linetal stroke1996 卒中后 月 卒中后严重残疾发生率 显著增加卒中复发的危险 最新房颤处理指南 2012ESC心房颤动指南2012美国胸科医师协会ACCP92012英国NICE心房颤动指南2012加拿大心房颤动指南2012心房颤动导管和外科消融专家共识2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识 卒中风险评估出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价抗凝药物的监测特殊患者的抗凝治疗 房颤患者卒中风险分层方法 CHADS2评分 脑卒中发生率 年 n 120 n 463 n 523 n 337 n 220 n 65 n 5 CHADS2得分 1 9 2 8 4 5 9 8 5 12 5
8、 18 2 0 5 10 15 20 0 1 2 3 4 5 6 引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布 CHADS2 2者给予口服抗凝药 既往有房颤病史的患者 CHADS2 2者给予OAC P 0 005vs 北美 10 房颤患者卒中预防策略 在常规监测INR的情况下 中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实 要优于安慰剂 阿司匹林 阿司匹林 氯吡格雷 华法林抗凝效果和地位受到认同 与安慰剂相比 使卒中的相对危险下降64 1 Hartetal AnnInternMed2007 146 857 867 对照组的患者允许使用安慰剂 N 2900对所有
9、卒中 相对危险下降64 对缺血性卒中相对危险下降67 AFASAKI 1989 2 1990 3 SPAFI 1991 5 BAATAF 1990 4 CAFA 1991 6 SPINAF 1992 7 EAFT 1993 8 全部试验 N 6 研究 年 参考文献 相对危险降低 95 CI 剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗 华法林抗凝效果和地位受到认同 华法林优于抗血小板治疗 N 11 748卒中相对危险下降37 在进行荟萃分析的11项试验中 有8项与阿司匹林进行对比 3项与其他抗血小板治疗进行对比 1 Hartetal AnnInternMed2007 146 857 867 AFASAK
10、I 1989 2 1990 3 AFASAK 1998 14 ChineseATAFS 2006 30 EAFT 1993 8 阿司匹林试验 n 8 ACTIVEW 2006 28 全部抗血小板试验 N 11 研究 年 参考文献 相对危险降低 95 CI 剂量调整的华法林对比抗血小板药物 SPAF 1994 10 年龄 75岁 年龄 75岁 NASPEAF 2004 25 PATAF 1999 16 SIFA 1997 12 华法林的使用方法 剂量初始给药从低剂量 如1 5mg d或3 0mg d 开始 如初始剂量治疗INR不达标时 一般可按照0 5mg d 1 0mg d的幅度逐渐递增并连续
11、 每3 5天 检测INR 直至达到目标值特殊人群 应从更低剂量开始用药INR监测目标INR值 2 3 老年患者与一般成年人采取相同的INR目标值 如老年人 心力衰竭 肝脏疾病 近期曾进行手术治疗 或正在服用可增强华法林作用的药物者 华法林的使用方法 INR监测频度治疗初期 INR检测1次 3 5日当INR达到目标值 华法林剂量相对固定后 每4周检测一次即可 稳定的患者最长可3个月检测一次 如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其它疾患 则应增加检测频度 并视情况对华法林剂量做出调整 影响INR的因素 注 一些食物 西柚 芒果 大蒜 生姜 洋葱 海带 花菜 甘蓝 胡萝卜
12、 参类 银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响 卒中风险评估出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价抗凝药物的监测特殊患者的抗凝治疗 房颤患者出血风险评估的标准 1 PistersR etal Chest2010 138 1093 1100 2 GageBF etal AmHeartJ2006 151 713 719 3 FangMC etal JAmCollCardiol2011 58 395 401 1 2 3 HAS BLED 高血压 肾脏 肝脏功能异常 卒中 具有出血病史或倾向 INR易变 老年 共用药物 酒精 1 ATRIA 心房颤动的抗凝治疗与危险因素 3 HEMORR2HAGE
13、S 肝脏或肾脏疾病 酒精滥用 恶性肿瘤 年长如年龄超过75岁 血小板计数或功能降低 具有再出血风险的高血压 未控制 贫血 遗传因素 跌倒风险过高 以及卒中2 应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS BLED评分系统 评分为0 2分者属于出血低风险患者 评分 3分时提示患者出血风险增高 不应将HAS BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时 应谨慎地进行获益风险的评估 制定适应的抗凝措施 华法林的初始剂量应更低 并加强监测 说明 高血压 系指收缩压 160mmHg 肾功能异常 系指长期透析或肾移植或血清肌酐 200 mol L者 肝功能异常 指慢性肝病 例如肝硬化 或具有肝功能明显受损的生
14、化证据 胆红素高于正常上限的2倍 谷草转氨酶 谷丙转氨酶 碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等 药物 是指同时应用抗血小板药物 非甾体类抗炎药物 皮质激素等增强华法林作用的药物 HAS BLED得到所有更新指南的推荐 和ATRIA评分相比 具有更强的预测性 和其他评分标准相比 HAS BLED评分包括可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素和出血以及大出血 颅内出血事件具有更强的临床相关性其有效性在多项独立的队列研究中得到证实 ROLDANV etal CHEST2012ApostolakisS etal JAmCollCardiol2012 正确使用HAS BLED评分 评分为0 2分者属于出血低
15、风险患者 评分 3分时提示患者出血风险增高HAS BLED用来确定出血风险 增加改善风险因素的意识 例如 血压 不稳定的INR和伴随药物 不应将HAS BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时 应谨慎地进行获益风险的评估 制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时 若HAS BLED评分 3分 应使用低剂量 达比加群110mgbid IIaB 利伐沙班15mgqd IIaC 卒中风险评估出血风险评估抗凝策略和选择不同抗凝药物评价抗凝药物的监测特殊患者的抗凝治疗 目前抗凝药种类 凝血酶间接抑制剂 肝素 低分子量肝素凝血酶直接抑制剂 Dabigatran 达比加群酯 比伐卢定维生素K拮抗剂 华法林
16、Xa因子抑制剂 Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 阿哌沙班 新型抗凝药物的研发 单靶点 IIaorXa Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 AdaptedfromBatesBrJHaematol2006 TTP889 TFPI tifacogin NAPc2 口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班 Rivaroxaban 阿哌沙班 Apixaban 注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux 口服达比加群 Dabigatran APC drotrecoginalfa sTM ART 123 1 Connollyetal 2009 2 Wallentinetal 2009 3 Oldgrenetal 2010 4 Pateletal 2010 5 Lopezetal 20106 NCT00781391 新型口服抗凝药物VS 华法林 房颤卒中预防领域 RELY ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成 RELY ROCKETAF ARISTOTLE研究比较
