格华止研究-IGT-DPP

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1、前糖尿病阶段 IGT IFG 的危害及其干预策略 什么是IGT IFG IGT即为糖耐量减低 ImpairedGlucoseTolerance IFG即空腹血糖异常 ImpairedFastingGlucose IGT IFG是正常人与糖尿病之间的过渡阶段胰岛素抵抗是其最重要的发病机制餐后或空腹血糖升高是其主要的临床表现IGT IFG具有高度的可逆性 生存率 9年随访 Hoorn研究 WHO标准 DeVegtetal DiabetesCare2000 23 40 4 糖耐量正常 NGT 糖耐量异常 IGT IGT的危害性降低长期生存率 Funagata人群 日本 的累积生存率 WHO1999标

2、准 P 0 05 NGT n 2 016 IGT n 382 糖尿病 n 136 A 所有原因 B 心血管 IGT的危害性降低长期生存率 累积生存比列 IGT的病因及危害 LeslieRDG等 糖尿病发病的分子机制 1997 第22章 P131 156 大血管病变发病率 Reference 见DPP单片 胰岛素敏感性 IGT患者胰岛素抵抗带来的危害 多囊卵巢综合征 CusiK DiabetesCare 2000 胰岛素抵抗中心性肥胖 VLDL甘油三酯高凝状态高血压微量蛋白尿 IGT 潜在的巨大威胁 IGT2型糖尿病 心血管疾病和死亡 IGT干预从何做起 生活方式干预 饮食控制 运动 每周的适宜

3、活动量为150分钟体重减轻5 10 需要有专业人员制定个体化的营养方案和锻炼计划并进行监督药物干预 资料来源 美国糖尿病 消化和肾病研究院 NIDDK ThePreventionorDelayofType2Diabetes 生活方式干预的盲区 Finnish研究和DDP研究中 分别只有43 和50 的人群实现了体重控制目标Finnish研究和DDP研究中 分别只有36 和74 的人群达到所要求的最低运动量在这两个研究中 尽管继续坚持饮食 运动强化干预 仍有部分人群出现了体重 反跳 现象 资料来源 美国糖尿病 消化和肾病研究院 NIDDK ThePreventionorDelayofType2D

4、iabetes IGT药物干预 干预现象还是本质 扬汤止沸与釜底抽薪 釜底抽薪 关注胰岛素抵抗扬汤止沸 只关注血糖水平 时间 血糖改变胰岛素敏感性 针对胰岛素抵抗釜底抽薪 胰岛素抵抗加重 餐后高血糖继之以空腹高血糖 正常血糖 针对餐后血糖扬汤止沸 IGT理想治疗药物应该具备的特点 能增加胰岛素敏感性能有效改善 细胞功能改善餐后高血糖可降低心血管多重危险因素不增加体重长期服用安全 目前干预IGT药物的比较 磺脲类双胍类噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂作用机制 胰岛素释放 外周糖摄取 外周糖摄取 肠道糖吸收 肝糖合成 肝糖合成作用位点胰腺肝脏和肌肉肝脏 脂肪 肌肉肠道HbA1c降低1 5 2 0 1 5

5、 2 0 1 0 1 2 0 7 1 0 血浆胰岛素 水平主要副反应低血糖胃肠道反应水肿 贫血胃肠胀气 腹泻体重 研究名称药物结果发表DPP格华止STOP NIDDM 糖苷酶抑制剂FinnishDPS生活方式TRIPOD曲格列酮Navigator那格列奈 缬沙坦DREAM罗格列酮 雷米普利大庆地区IGT和糖尿病研究生活方式IGT的药物干预3年多中心前瞻性研究阿卡波糖和格华止 IGT循证医学回顾 格华止对胰岛素敏感性影响的研究 作者Morel1999Li1999Scheen1995Lehtovira2001 研究对象的BMI 3030 25 研究时间6wk12m2d6m 胰岛素敏感性 30 30

6、 50 20 体重变化 5 3 Homa IVGTT Clamp 剂量1700mg750mg1700mg1000mg 格华止 第一个药物干预IGT的研究DPP DiabetesPreventionProgram 迄今第一项由口服药参与来表明在多种族高危 IGT 人群中可以预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病 消化和肾病研究院 NIDDK 牵头全美27个临床研究中心参与 DPP 研究背景 在美国 每年与糖尿病相关的治疗费用高达1000亿美金 占总体医疗费用的12 IGT是一种处于葡萄糖代谢调节正常与糖尿病之间的异常代谢状态 有数据显示每年由IGT进展至T2DM的比例为2 3 11

7、 目前的检查手段完全有条件筛选出IGT患者 通过各种干预手段或许可以降低其发展为糖尿病的危险性 从而减少T2DM及相关心血管并发症的发生 DPP 研究目的 主要目的 比较三种干预措施预防或延缓糖尿病的疗效和安全性次要目的 评价三种干预措施对下列指标的影响 心血管事件及其危险因素 餐后高血糖的变化 胰岛素敏感性 细胞功能 肥胖状况 营养摄取 生活质量 不良事件的发生率 DPP DPP研究入选标准 3 234例IGT患者年龄25 85岁 平均51岁 人种 白人占55 其他种族45 体重指数 34kg m2 亚裔 22kg m2 餐后血糖升高 OGTT2小时血糖140 199mg dl 空腹血糖正常

8、 FPG 95 125mg dl DPP 剔除标准 糖尿病伴有心血管病 肝炎等可能影响寿命和 或增加干预危险性的基础疾病可影响试验过程的情况 无法随访 拒绝随机分组 妊娠与哺乳等正在服用可干扰试验结果的药物 如利尿剂 受体阻滞剂 糖皮质激素等 DPP 研究分组 注 第四组因曲格列酮被发现潜在的肝毒性而在1998年6月终止试验 第四组标准饮食运动曲格列酮治疗 第一组强化生活方式干预低脂饮食锻炼150分钟 第二组格华止格华止850mg 2 日 第三组对照组安慰剂采用标准生活方式 DPP 格华止可延缓及预防2型糖尿病的发生 与安慰剂组比较p 0 01 DPP 格华止治疗过程中始终维持对体重的控制 体

9、重改变 kg 生活方式 安慰剂 格华止 A DPP 不同基础FPG所致的糖尿病发生率 0 5 10 15 20 95 109 5 3 6 0 n 2174 110 125 6 1 6 9 n 1060 糖尿病发生率 100病人年 生活方式 格华止 安慰剂 空腹血糖 mg dl mmol l DPP 不同基础PPG所致的糖尿病发生率 0 4 8 12 16 140 153 n 1049 154 172 n 1103 173 199 n 1082 病例数 100 病人年 生活方式 格华止 安慰剂 餐后2小时血浆葡萄糖水平 mg dl DPP 格华止有效改善HbA1c 年数 DPP 格华止的依从性与

10、安慰剂相近 DPP DPP研究 年龄和体重亚组 包括白人 非洲裔美国人 西班牙人 美洲印第安人和亚洲人 DPP DPP研究结果 格华止更有利于预防中青年组IGT患者转变为T2DM DPP DPP研究结果 格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM DPP DPP结论 两种干预手段的耐受性与安全性均良好 两种干预手段对所有种族 无论男女均有效 强化生活方式能降低糖尿病发生危险达58 格华止能降低糖尿病发生危险达31 格华止对超重及青 中年IGT患者更有效 NEnglJMed2002 346 393 403 DPP 结论 研究结果显示 采用格华止和改变生活方式是两种预防和延迟2型糖尿病的高效措

11、施 也可以延迟或预防并发症的发生从而减轻个人和政府公共卫生部门的糖尿病负担 将糖尿病发病每向后延缓1年 意味着多得到了1年无痛苦 无残疾的生活 并且无需因此而增加医疗支出 DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步 Dr AllenSpiegelDPP研究负责人之一 国家糖尿病 消化和肾病研究所 NIDDK 主任 DPP Lancet2002 359 2072 77NEnglJMed2002 346 393 403 STOP NIDDM与DPP的比较 基础资料参与病人数种族数目 n BMI指数 kg m2 FPGmmol LPPG2小时mmol L 1368131kg m

12、26 29 3 3234534 亚裔 22 5 99 1 血糖入选标准 FPG5 6 7 7mmol L2hrOGTT7 8 11 0mmol L STOP NIDDM DPP Lancet2002 359 2072 77NEnglJMed2002 346 393 403 STOP NIDDM与DPP的比较 给药后随访5年CV发病率和死亡率结果 进行中 试验结果试验药物相对危险度 RR 下降 年龄的影响 BMI的影响 种族的影响依从性糖尿病发生率 阿卡波糖25 RR 老年人 70岁 RR 肥胖程度较轻RR 白种人中途退出研究者31 5人中就有1人发生需紧急处理的严重不良事件停药后3个月内 阿卡

13、波糖VS安慰剂1 5倍 二甲双胍31 RR 中年人RR 超重RR 所有人种3年内 服用大于80 的规定剂量的病人75 无清洗期 STOP NIDDM DPP 前糖尿病阶段干预的策略选择 建议生活方式干预促胰岛素分泌剂调节餐后血糖的药物促进对胰岛素敏感性的药物 X 格华止对心肌梗死的二级预防 N 310 随访3年 临床终点事件 再心梗心绞痛急性心血管事件致死 对照组 N 123 8 910 66 510 3 格华止 N 187 1 64 84 08 0 IGT52 糖尿病34 正常14 Sgambato ClinTherapeutic1980 94 77 85 总结 IGT是2型糖尿病的前期状态

14、 是预防 延缓糖尿病进展的关键环节IGT是大血管病变和微血管病变的独立危险因素 是心血管事件发生发展的重要阶段 胰岛素敏感性降低是导致IGT发生 发展的根本原因釜底抽薪 格华止可增加胰岛素敏感性达30 格华止干预IGT患者 可减少糖尿病发生率31 DPP研究 格华止还可预防大血管病变 总结 PRESTO 临床终点 a血运重建 心肌梗死或死亡 Kaoetal AmJCardiol2004 93 1347 50 对照研究显示 格华止 更有效降低HbA1C SaenzA etal CochraneDatabaseSystRev 2005 20 CD002966 格华止能有效降低总胆固醇 SaenzA

15、 etal CochraneDatabaseSystRev 2005 20 CD002966 Cochrane 格华止有效改善舒张压 SaenzA etal CochraneDatabaseSystRev 2005 20 CD002966 二甲双胍相比磺脲显著降低死亡率 研究1 12 272patients 5 1yearsfollowup 1544deathsTable2 adjustedOR 95 CI frommultivariatelogisticregressionmodels DecreasedMortalityAssociatedWiththeUseofMetforminComp

16、aredwithSulfonylureaMonotherapyinType2Diabetes DiabetesCare2002 25 2244 2248 All causedeaths Cardiovasculardeaths Sulfonylureamonotherapycohortisthereferencegroup 二甲双胍相比磺脲显著提高生存率 研究2 J M M Evans S A OgstonA Emslie Smith A D MorrisRiskofmortalityandadversecardiovascularoutcomesintype2diabetes acomparisonofpatientstreatedwithsulfonylureasandmetformin Diabetologia2006 49 930 936 Cohort5730patients 1000deaths Mortality5 yearsurvivalraten 干预性研究降低2型糖尿病并发症的危险性 二甲双胍 格华止循证研究临床应用和安全性 二甲双胍的临床应用 2型糖尿病作为与饮食治