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1、化学药物合成工业技术专题报告之 受体阻断剂的合成 组员 蒋天泽 S1210008 S1210013 亓晨晓 S1210016 宋壮 S1210020 2020 5 18 1 目录 2020 5 18 2 二 部分 受体阻断剂的合成 三 总结 1 艾司洛尔的合成 2 美托洛尔的合成 3 索他洛尔的合成 4 阿替洛尔的合成 受体阻断剂是20世纪60年代发展起来的一类治疗心血管疾病的药物 具有抗兴奋心脏的作用 降低血压 减慢心率 减弱心肌收缩力 降低心肌耗氧量 临床应用于治疗 心律失常 心绞痛 高血压 心肌梗死等疾病 2020 5 18 3 受体阻断剂简介 2020 5 18 4 受体阻断剂简介 受
2、体分为两类 1受体和 2受体 能同时阻断 1和 2受体的阻断剂 称为非选择性 受体阻断剂 也叫一般 受体阻断剂 临床上有阻断 2的副作用 对糖尿病人和哮喘病人需禁用 选择性 1受体阻断剂 对 1受体有较高选择性 主要影响心脏 对气管和糖代谢影响较小 糖尿病人和哮喘病人需慎用 2020 5 18 5 受体阻断剂药物分类 按生物活性分 内源性拟交感活性无内源性拟交感活性 按脂溶性大小分 亲脂性 无心脏选择性 肝脏代谢 血脑屏障较小如 普萘洛尔 阿希洛尔 亲水性 心脏选择性 肾排泄 首过效应小 半衰期长 如 阿替洛尔 索他洛尔 按半衰期长短分 长效类 阿替洛尔 短效类 美托洛尔 超短效类 艾司洛尔
3、2020 5 18 6 受体阻断剂药物基本信息 数据引自 U S FDADrugsDatabases 2020 5 18 7 受体阻断剂药物基本信息 续表 2020 5 18 8 受体阻断剂药物结构 2020 5 18 9 受体阻断剂药物结构 2020 5 18 10 受体阻断剂构效关系 从结构中我们可以此类发现药物基本上都有一个共同的结构 Ar是一个芳香性基团 可能带有其他取代基 红色部分是必不可少的结构 X通常为氧原子 当Ar与红色基团直接由碳碳相连 则为苯乙醇型化合物 eg 索他洛尔 当Ar由氧相连时 则为芳氧丙醇胺类化合物 2020 5 18 11 艾司洛尔 中文名 艾司洛尔英文名 E
4、smolol别名 酯洛尔CAS号 81147 92 4临床用途 预防和治疗围手术期所致的心动过速或高血压 窦性心动过速 需急诊处理的异位性室上性心动过速 2020 5 18 12 艾司洛尔的合成路线 路线一 以对甲基苯酚为原料 总收率为10 蒋荣海 陈晓琳中国药物化学杂志1993 12 3 3 203 206 2020 5 18 13 艾司洛尔的合成路线 路线二 以对甲氧基苯甲醛为原料 蒋荣海 陈晓琳中国药物化学杂志1993 12 3 3 203 206 2020 5 18 14 艾司洛尔的合成路线 路线三 以对甲氧基苯甲醛为原料 蒋荣海 陈晓琳中国药物化学杂志1993 12 3 3 203
5、206 2020 5 18 15 艾司洛尔的合成路线 路线四 以对羟基苯甲醛为原料 王勤娜 韩克飞 袁卫荣现代化工1999 19 7 31 33 2020 5 18 16 艾司洛尔的合成路线 对羟基苯丙烯酸合成工艺条件的优化对醛 酐比 反应时间 乙酸钠加入量采用正交试验L9 3 4表明 醛 酐比对反应收率的影响最大 反应时间次之 催化剂加入量影响不大 最佳反应条件确定为 n 对羟基苯甲醛 n 乙酸酐 n 乙酸钠 1 3 1 5 反应时间为4h 在此条件下收率能达到62 5 对羟基丙酸合成工艺的优化采用自制的雷尼镍催化剂 当氢气压力大于2MPa 温度80 反应时间大于4小时时 加氢反应基本完全
6、能达到近100 对羟基丙酸甲酯的合成工艺在研究合成工艺条件时 采用甲醇过量 强酸催化的反应工艺条件 时反应时间缩短到3 5小时 收率达到68 5 工艺讨论 2020 5 18 17 艾司洛尔的合成路线 路线五 曹胜利 刘振中等 中国医药工业杂志2000 31 12 532 533 该路线以对羟基苯甲醛为起始原料 醚化制得4 2 3 环氧丙氧基 苯甲醛 经异丙胺胺解后 在吡啶存在下直接与乙二酸缩合 后在酸性条件下酯化后氢钯碳还原得到目标化合物 总收率达到40 5 2020 5 18 18 艾司洛尔的合成路线 2020 5 18 19 艾司洛尔的合成路线 路线六 周霈 罗世能等中国现代应用药学杂志
7、1999 12 16 6 32 33 本路线中采用催化氢化发制备对羟基苯丙酸 依靠水合肼和碱反应 在反应液中均产生氢气 而不直接通氢气 使得反应能在常压下进行 操作简便 收率也较高 达到86 4 O 环氧丙基化所得化合物 不经减压蒸馏 直接与过量异丙胺反应 再成盐 总收率达到61 7 整条路线收率达到21 2 副反应少 操作简便 原料易得 适合于工业化生产 2020 5 18 20 艾司洛尔的合成路线 2020 5 18 21 艾司洛尔的合成路线 路线七 虞鑫红 刘丽等中国药物化学杂志1995 6 5 2 150 152 该路线对Knoevenagel Doebnor的反应条件进行了改进 以吡
8、啶 哌啶 苯胺为催化剂 甲苯为溶剂90 反应1h 收率提高到88 4 对羟基苯丙烯酸在浓硫酸催化下甲酯化得到对羟基苯丙烯酸甲酯 后者用液 固相转移催化进行O 环氧丙基化 接着异丙胺化 氢化 成盐得到目标化合物 整条路线副反应少 反应周期短 总收率高达50 3 2020 5 18 22 艾司洛尔的合成路线 对于艾司洛尔我们一共选取了7条合成路线 合成路线的基本思路和操作过程大同小异 均包含有O 环氧丙基化 异丙胺胺解 成盐等步骤 其主要差异在于芳环上取代基的引入的次序 反应条件和工艺选择上的不同 在报告中我们主要对对羟基苯甲醛为原料的合成工艺进行了分析和比较 他们各具利弊 具体实验和生产过程中还
9、得具体问题具体分析 2020 5 18 23 艾司洛尔的合成小结 中文名 美托洛尔英文名 Metoprolol别名 甲氧乙心安 美多心安 美多洛尔等研发公司 阿斯利康CAS号 37350 58 6上市情况 1992年被FDA批准上市 临床用途 治疗高血压 心绞痛 心肌梗死 肥厚型心肌病 主动脉夹层 心律失常等 2020 5 18 24 美托洛尔 美托洛尔的制备方法较多 而且大多数为化学合成方法 在国外大部分是采用全合成法 即先合成复杂的目标分子 在合成目标化合物 而在国内则主要从基本原料出发 按照合成顺序合成目标产物 按照反应原理以及采用的基本原料化学性质不同 其反应类型可分为 自交联型和基本
10、起始原料型 2020 5 18 25 美托洛尔的合成路线 2020 5 18 26 美托洛尔的合成路线 路线一 以苯乙醇为起始原料 经过甲醚化 然后苯环对位硝化 再经重氮化 水解得到对羟基苯乙醇 然后再与环氧氯丙烷反应 最后异丙胺胺解得到目标化合物 侯大平 孟巍中国初级卫生保健2004 18 5 45 46 2020 5 18 27 美托洛尔的合成路线 路线二 以对羟基苯乙酮为起始原料 在溴化铜 乙酸乙酯作用下 再在甲醇溶剂中与甲醇钠反应成醚 氢钯碳还原酮羰基 再与环氧氯丙烷 异丙胺胺解得到目标化合物 M F Roberto D Patricia etal BMCL2004 14 191 19
11、4 2020 5 18 28 美托洛尔的合成路线 路线三 以S 3 氯 1 2丙二醇为起始原料合成临床上常用的S 美托洛尔 Kedling Britt Ingela etal EP0339006A 1989 04 19 2020 5 18 29 美托洛尔的合成路线 路线四 以对羟基苯乙醇为原料 与环氧氯丙烷反应后在钴 Jacobsen试剂作用下得到S 构型中间体 碘甲烷将苯乙醇醚化 再在异丙胺作用下得到S 美托洛尔 M Muthukrishnan etal Tetrahedron2007 63 1872 1876 美托洛尔的合成方法很多 有以苯酚 对硝基苯酚 对氯苯酚为原料的合成 在这里我们只
12、选择了4条合成路线 其中两条是合成消旋体 另外两条合成的是单一构型的化合物 随着手性药物研究的深入 越来越多的手性药物进入临床和走向市场 单一构型的化合物合成研究也越来越受到关注 2020 5 18 30 美托洛尔的合成小结 中文名 索他洛尔英文名 Sotalol别名 甲磺胺心得 心得怡 施太可等CAS号 3930 20 9研发公司 百时美 施贵宝公司上市情况 1974年英国上市 1992年FDA批准临床用途 高血压 心绞痛 心律失常 尤其是室性快速型心律失常 2020 5 18 31 索他洛尔的合成路线 2020 5 18 32 索他洛尔的合成路线 1966年首次在MeadJohnson实验
13、室合成 总收率为6 9 1995年 PatrickSmith PaulR Brodfuehrer合成d sotalol 1997年 中国药科大学吉民 任勇 张国庆以苯胺为原料 用路线二合成盐酸索他洛尔 1998年 上海医药研究所以对硝基苯乙酮为原料 合成盐酸索他洛尔 总收率为34 4 2020 5 18 33 索他洛尔的合成路线 路线一 以对硝基苯乙酮为原料 经硝基还原反应 与甲烷磺酰氯进行酰基化反应 然后与溴进行溴代反应 再与异丙胺进行亲核取代反应 最后成盐和用硼氢化钠还原共五步反应制得成品 吉民 任勇等中国药科大学学报1997 28 3 129 131 2020 5 18 34 索他洛尔的
14、合成路线 第1步用铁粉还原取代文献的氧化钯催化通氢还原 收率略有提高 第3步溴化反应 文献采用乙醚为溶剂 用过氧化苯甲酰作催化剂 反应24h 经更换溶剂及提高反应温度 缩短了的反应时间 后处理较为方便 收率有显著提高 95 第4步缩合反应改用乙醇代替文献的甲醇和丙酮 反应后可直接得到固体 收率提高一倍 60 第5步酮基还原反应 改用了国产KBH4代替文献Pd C氢化或NaBH4还原 收率也有提高 70 在整个合成研究中 几乎各步反应的工艺和试剂都进行了较大改进 效果较满意 总收率为34 4 2020 5 18 35 索他洛尔的合成路线 路线二 以苯胺为原料 经酰化反应 溴乙酰溴傅列德尔 克拉夫
15、茨酰基化反应 异丙胺进行亲核取代反应 成盐和还原共四步反应制得成品 吉民 任勇等中国药科大学学报1997 28 3 129 131 索他洛尔是 受体阻断剂药物中少见的一种苯乙醇胺型的化学药物 虽然在临床应用不是最广 但作为一类新结构的化合物我们觉得有必要加以分析 在上面列出的两条合成路线均是十分常见的反应 路线十分成熟 对合成研究具有一定的借鉴意义 2020 5 18 36 索他洛尔的合成小结 中文名 阿替洛尔英文名 Atenolol别名 阿坦乐尔 氨酰心得 速降血压灵CAS号 29122 68 71988年FDA批准上市 临床用途 高血压 心绞痛 心肌梗死 窦性心动过速 早搏等 2020 5
16、 18 37 阿替洛尔 2020 5 18 38 阿替洛尔的合成路线 路线一 以对羟基苯乙酰胺为起始原料合成阿替洛尔需经缩合 氨化两步反应 第二步胺化反应方法有两种 第一种是西德专利方法 用无水甲醇做溶媒 缩合物 II 直接和异丙胺反应 另一种是西班牙专利方法 先把异丙胺制成硼酸盐的无水甲醇溶液 然后再与缩合物 II 反应 这两种方法均需在无水条件下进行 通过改进用水代替甲醇 粗品 III 的收率可达97 3 含量达98 11 均较文献有所提高 崔艳霞 姜卫国 李淑芬 中国药物化学杂志 1996 6 1 62 63 2020 5 18 39 a sulphur morpholine b NaOH EtOH c SOCl2 MeOH d allylbromide e m CPBA f isopropylamine Sm OTf 3 g liquidammonia 阿替洛尔的合成路线 路线二 以对羟基苯乙酮为起始原料 J S Yadavetal JournalofMolecularCatalysisA Chemical 2007 261 207 212 以对羟基苯乙酮为起始原料 甲酯化 然
